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2020-06-01 20:00
一紧张就发烧是怎么回事?

心理应激会引起生理反应,包括体温升高。研究人员阐明了这种应激诱导发热背后的一个神经环路。本文来自微信公众号:Nature自然科研(ID:Nature-Research),原文作者:Dayu Lin,题图来自:视觉中国


你马上要上台演讲了,台下坐了很多观众。在你等待的同时,你的心脏开始砰砰砰、呼吸变急促、血压升高、手心出汗。这些生理反应是演化上保守的机制,可以帮助你的身体做好准备,抵御眼前的危险,或快速逃走。


还有一个关键反应是体温升高。情绪应激会让许多哺乳动物出现这种心因性发热,从啮齿动物到人类都是如此[1,2]。那么,这种现象背后的神经机制是什么呢?Kataoka等人[3]在《科学》上发表的一篇论文描述了心因性诱导高热的一个关键神经环路。


该团队从2004年便开始以棕色脂肪组织为切入点[4],寻找引起产热的神经元回路,此次最新研究便是建立在他们的长期科研成果之上。棕色脂肪是一种“好”脂肪,可以在需要时产热。棕色脂肪中有大量β3-肾上腺素能受体蛋白,可以使该组织对神经元信号做出反应,而抑制β3-肾上腺素能受体蛋白的活性可以缓解应激诱导的高热[5]


在2004年的研究中,Kataoka团队向大鼠的棕色脂肪中注射病毒“逆行示踪剂”;示踪剂会穿过相互连接的神经元,让作者可以识别神经元从哪个脑区投射到棕色脂肪[4]。作者发现,名为头侧延髓中缝(rMR)的脑干区的神经元与棕色脂肪相连。


之后,该团队又发现下丘脑背内侧(DMH)是在rMR上游的一个关键脑区[2]。作者人工激活DMH–rMR通路后,发现神经元活动增加,棕色脂肪开始产热;出乎意料的是,心率和血压也会上升,这说明DMH–rMR通路可以在应激条件下协调各种生理反应。


对于人来说,心理应激往往涉及对复杂情境的理解,因此可能需要来自参与认知的脑皮质区的指令。在这项最新研究中,Kataoka等人设法找出可能将这些指令传递至DMH的脑皮质区。和他们之前的研究一样,作者采用了逆行示踪剂,但这次是向DMH注射,借以寻找与它们的产热环路相连的神经元。


他们发现只有一个研究很少的皮质区被示踪剂醒目地标记了出来。这个区域名为背侧脚皮质和背侧盖带(DP/DTT),也会在大鼠社交失败后高度活跃(这里的社交失败是指大鼠在恶性冲突中落败于另一只占优势的大鼠)


为了研究这个区域在应激反应中的作用,作者通过三种方式破坏了它与DMH的连接,分别是利用化学抑制剂抑制DP/DTT整个区域的活动;利用病毒杀死从DP/DTT向DMH投射的细胞;采用复杂的遗传学方法,特异性地抑制DP/DTT向DMH投射神经元的活动。无论哪种情况,作者的干预手段都能减少应激诱导的高热。


与此相比,人工激活这两个区域之间的神经元投射会引起一连串反应,包括心率加快、血压升高、棕色脂肪产热增加。研究团队用证据表明DP/DTT的神经元会向DMH传递兴奋性信号,还证明了DP/DTT的投射会在DMH细胞附近终止,而DMH会再投射给rMR。综合来看,Kataoka等人的实验支持了这样的观点:一条DP/DTT–DMH–rMR–棕色脂肪回路会在应激条件下产热(图1)




图1|应激连接。Kataoka等人[3]报道称,大鼠的DP/DTT脑区参与心因性发热——社交应激下的体温上升。应激相关信息会从另外两个脑区抵达DP/DTT:丘脑室旁核(PVT)和丘脑背内侧核(MD)DP/DTT的神经元之后会投射到DMH,并激活那里的神经元,再从那里向rMR传递神经元投射。最后,rMR的神经元就能与棕色脂肪组织间接连接,从而产热。


应激相关的信息又是如何抵达DP/DTT的呢?进一步的逆行示踪实验显示,DP/DTT的最强输入信号来自大脑的中线丘脑区,包括丘脑室旁核(PVT)和丘脑背内侧核(MD)。PVT对于各种生理和心理应激源高度敏感,比如捕食者线索和疼痛[6]


与之相比,MD通过与前额皮质相互作用来介导复杂的认知功能,比如规则学习、抽象、评估和(人类的)想象力[7]。因此,不管是身体疼痛还是预料之中的法律纠纷,每个可能的应激源都能以某种方式抵达DP/DTT。


不过,尚不清楚不同的应激源如何在DP/DTT中编码,DP/DTT对应激源的反应是否会受到经验的影响,以及DP/DTT细胞的缺损是否会导致生理的应激反应失常。对DP/DTT细胞开展进一步的电生理或光学记录将有助于回答这些问题。


哲学家、心理学家William James认为,恐惧是对面临威胁时的生理反应的一种诠释,而不是反过来[8]。换句话说,看到熊后拼命逃跑不是因为我们感到害怕,我们之所以害怕是因为我们在拼命逃跑。


如果James是对的,抑制大鼠面对威胁时的生理反应就能让它们不再害怕。Kataoka等人于是发问:如果一只大鼠遇到刚刚在一次紧张的社交互动中,打败它的另一只占优势的攻击性大鼠,那么抑制DP/DTT–DMH通路是否能抑制前一只大鼠的恐惧心理?


在正常条件下,落败的动物会尽量远离攻击者,以防再次受伤。相比之下,之前未曾经历过社交失败的正常动物则没有害怕的迹象,还会以极大的兴趣打量占优势的大鼠。值得注意的是,当作者抑制了失败大鼠的DP/DTT–DMH通路后,它们也会表现出和正常大鼠一样的行为。


也就是说,恐惧的行为表现,可能还有对恐惧的认知(只能通过大鼠的行为推断)都取决于身体对威胁的反应。这些数据告诉我们,为什么在大型公共演讲前,深呼吸或能帮助我们冷静下来。数据还表明,抑制应激生理反应可能也是缓解精神压力的有效方式。


这里很重要的一点是,非应激相关的体温调节,比如由感染或外部温差导致的体温改变,不受DP/DTT介导,而是DMH上游的另一个区域——视前区[9]。因此,抑制DP/DTT–DMH通路预计不会影响日常体温调节。虽然目前仍处在初步阶段,但是操控DP/DTT或能作为一种控制慢性心理应激的方式。 


参考文献:

1. Oka, T. Temperature 2, 368–378 (2015).

2. Kataoka, N., Hioki, H., Kaneko, T. & Nakamura, K. Cell Metab. 20, 346–358 (2014).

3. Kataoka, N., Shima, Y., Nakajima, K. & Nakamura, K. Science 367, 1105–1112 (2020).

4. Nakamura, K. et al. J. Neurosci. 24, 5370–5380 (2004).

5. Lkhagvasuren, B., Nakamura, Y., Oka, T., Sudo, N. & Nakamura, K. Eur. J. Neurosci. 34, 1442–1452 (2011).

6. Penzo, M. A. et al. Nature 519, 455–459 (2015).

7. Parnaudeau, S., Bolkan, S. S. & Kellendonk, C. Biol. Psychiatry 83, 648–656 (2018).

8. James, W. Mind 9, 188–205 (1884).

9. Morrison, S. F., Madden, C. J. & Tupone, D. Cell Metab. 19, 741–756 (2014).


本文来自微信公众号:Nature自然科研(ID:Nature-Research),原文作者:Dayu Lin

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