一紧张就发烧是怎么回事？

心理应激会引起生理反应，包括体温升高。研究人员阐明了这种应激诱导发热背后的一个神经环路。本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Dayu Lin，题图来自：视觉中国

你马上要上台演讲了，台下坐了很多观众。在你等待的同时，你的心脏开始砰砰砰、呼吸变急促、血压升高、手心出汗。这些生理反应是演化上保守的机制，可以帮助你的身体做好准备，抵御眼前的危险，或快速逃走。

还有一个关键反应是体温升高。情绪应激会让许多哺乳动物出现这种心因性发热，从啮齿动物到人类都是如此^[1,2]。那么，这种现象背后的神经机制是什么呢？Kataoka等人^[3]在《科学》上发表的一篇论文描述了心因性诱导高热的一个关键神经环路。

该团队从2004年便开始以棕色脂肪组织为切入点^[4]，寻找引起产热的神经元回路，此次最新研究便是建立在他们的长期科研成果之上。棕色脂肪是一种“好”脂肪，可以在需要时产热。棕色脂肪中有大量β3-肾上腺素能受体蛋白，可以使该组织对神经元信号做出反应，而抑制β3-肾上腺素能受体蛋白的活性可以缓解应激诱导的高热^[5]。

在2004年的研究中，Kataoka团队向大鼠的棕色脂肪中注射病毒“逆行示踪剂”；示踪剂会穿过相互连接的神经元，让作者可以识别神经元从哪个脑区投射到棕色脂肪[4]。作者发现，名为头侧延髓中缝（rMR）的脑干区的神经元与棕色脂肪相连。

之后，该团队又发现下丘脑背内侧（DMH）是在rMR上游的一个关键脑区^[2]。作者人工激活DMH–rMR通路后，发现神经元活动增加，棕色脂肪开始产热；出乎意料的是，心率和血压也会上升，这说明DMH–rMR通路可以在应激条件下协调各种生理反应。

对于人来说，心理应激往往涉及对复杂情境的理解，因此可能需要来自参与认知的脑皮质区的指令。在这项最新研究中，Kataoka等人设法找出可能将这些指令传递至DMH的脑皮质区。和他们之前的研究一样，作者采用了逆行示踪剂，但这次是向DMH注射，借以寻找与它们的产热环路相连的神经元。

他们发现只有一个研究很少的皮质区被示踪剂醒目地标记了出来。这个区域名为背侧脚皮质和背侧盖带（DP/DTT），也会在大鼠社交失败后高度活跃（这里的社交失败是指大鼠在恶性冲突中落败于另一只占优势的大鼠）。

为了研究这个区域在应激反应中的作用，作者通过三种方式破坏了它与DMH的连接，分别是利用化学抑制剂抑制DP/DTT整个区域的活动；利用病毒杀死从DP/DTT向DMH投射的细胞；采用复杂的遗传学方法，特异性地抑制DP/DTT向DMH投射神经元的活动。无论哪种情况，作者的干预手段都能减少应激诱导的高热。

与此相比，人工激活这两个区域之间的神经元投射会引起一连串反应，包括心率加快、血压升高、棕色脂肪产热增加。研究团队用证据表明DP/DTT的神经元会向DMH传递兴奋性信号，还证明了DP/DTT的投射会在DMH细胞附近终止，而DMH会再投射给rMR。综合来看，Kataoka等人的实验支持了这样的观点：一条DP/DTT–DMH–rMR–棕色脂肪回路会在应激条件下产热（图1）。

图1|应激连接。Kataoka等人[3]报道称，大鼠的DP/DTT脑区参与心因性发热——社交应激下的体温上升。应激相关信息会从另外两个脑区抵达DP/DTT：丘脑室旁核（PVT）和丘脑背内侧核（MD）。DP/DTT的神经元之后会投射到DMH，并激活那里的神经元，再从那里向rMR传递神经元投射。最后，rMR的神经元就能与棕色脂肪组织间接连接，从而产热。

应激相关的信息又是如何抵达DP/DTT的呢？进一步的逆行示踪实验显示，DP/DTT的最强输入信号来自大脑的中线丘脑区，包括丘脑室旁核（PVT）和丘脑背内侧核（MD）。PVT对于各种生理和心理应激源高度敏感，比如捕食者线索和疼痛^[6]。

与之相比，MD通过与前额皮质相互作用来介导复杂的认知功能，比如规则学习、抽象、评估和（人类的）想象力^[7]。因此，不管是身体疼痛还是预料之中的法律纠纷，每个可能的应激源都能以某种方式抵达DP/DTT。

不过，尚不清楚不同的应激源如何在DP/DTT中编码，DP/DTT对应激源的反应是否会受到经验的影响，以及DP/DTT细胞的缺损是否会导致生理的应激反应失常。对DP/DTT细胞开展进一步的电生理或光学记录将有助于回答这些问题。

哲学家、心理学家William James认为，恐惧是对面临威胁时的生理反应的一种诠释，而不是反过来^[8]。换句话说，看到熊后拼命逃跑不是因为我们感到害怕，我们之所以害怕是因为我们在拼命逃跑。

如果James是对的，抑制大鼠面对威胁时的生理反应就能让它们不再害怕。Kataoka等人于是发问：如果一只大鼠遇到刚刚在一次紧张的社交互动中，打败它的另一只占优势的攻击性大鼠，那么抑制DP/DTT–DMH通路是否能抑制前一只大鼠的恐惧心理？

在正常条件下，落败的动物会尽量远离攻击者，以防再次受伤。相比之下，之前未曾经历过社交失败的正常动物则没有害怕的迹象，还会以极大的兴趣打量占优势的大鼠。值得注意的是，当作者抑制了失败大鼠的DP/DTT–DMH通路后，它们也会表现出和正常大鼠一样的行为。

也就是说，恐惧的行为表现，可能还有对恐惧的认知（只能通过大鼠的行为推断）都取决于身体对威胁的反应。这些数据告诉我们，为什么在大型公共演讲前，深呼吸或能帮助我们冷静下来。数据还表明，抑制应激生理反应可能也是缓解精神压力的有效方式。

这里很重要的一点是，非应激相关的体温调节，比如由感染或外部温差导致的体温改变，不受DP/DTT介导，而是DMH上游的另一个区域——视前区^[9]。因此，抑制DP/DTT–DMH通路预计不会影响日常体温调节。虽然目前仍处在初步阶段，但是操控DP/DTT或能作为一种控制慢性心理应激的方式。 

参考文献：

1. Oka, T. Temperature 2, 368–378 (2015).

2. Kataoka, N., Hioki, H., Kaneko, T. & Nakamura, K. Cell Metab. 20, 346–358 (2014).

3. Kataoka, N., Shima, Y., Nakajima, K. & Nakamura, K. Science 367, 1105–1112 (2020).

4. Nakamura, K. et al. J. Neurosci. 24, 5370–5380 (2004).

5. Lkhagvasuren, B., Nakamura, Y., Oka, T., Sudo, N. & Nakamura, K. Eur. J. Neurosci. 34, 1442–1452 (2011).

6. Penzo, M. A. et al. Nature 519, 455–459 (2015).

7. Parnaudeau, S., Bolkan, S. S. & Kellendonk, C. Biol. Psychiatry 83, 648–656 (2018).

8. James, W. Mind 9, 188–205 (1884).

9. Morrison, S. F., Madden, C. J. & Tupone, D. Cell Metab. 19, 741–756 (2014).

本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Dayu Lin