炎症性肠病的神秘病因正在揭开，或带来新疗法

遗传学家James Lee和同事发表的一篇论文发现了与炎症性肠病（IBD）有关的一个基因——他万万没有想到这篇论文会得到这么多关注。有时候，事情的发展总是出人意料。

他说：“我被淹没了。”

Lee最后共收到全球超过25个来自广播和印刷媒体的采访请求，以及来自全球炎症性肠病患者的成百上千封邮件。“这足以证明炎症性肠病有多常见，”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的Lee说道，“这也证明了患者迫切想要更好的治疗方案。”

Lee的研究发表于《自然》[1]，该研究和其他几项研究共同表明，炎症性肠病患者将来或能获得更针对他们疾病的疗法。Lee和同事发现，一个对免疫系统很重要的基因的活性改变可能促发了一部分炎症性肠病。另一项研究发现，有些炎症性肠病患者会产生能使一种关键抗炎蛋白失活的抗体[2]，还有一项研究追踪了肠道菌群如何适应发炎的环境[3]。

虽然从不同的角度研究炎症性肠病，但这几篇论文让人相信，将来的某一天，医生或许能找到与个体患者更匹配的疗法，纽约市威尔康奈尔医学院的免疫学家David Artis说，“来看病的炎症性肠病患者存在个体差异，如果我们能在某种程度上理解这种差异，我相信我们就能给这些患者提供更好的治疗。”

改变生活的疾病

炎症性肠病是一种会导致慢性消化道炎症的痛苦疾病。炎症性肠病常见的两大类为溃疡性结肠炎和克罗恩病。这两种病都会导致腹泻、贫血和腹痛。

和许多自身免疫性疾病一样，炎症性肠病的病因复杂难懂，既有遗传因素也有环境因素。但可以明确的是，炎症性肠病在全球许多地区的发病率都在增加[4]。

过去十年里，研究人员已经建立了与炎症性肠病相关的基因变异的长名单。而Lee和同事决定探索遗传学家很少愿意关注的“基因沙漠”，Lee说，之所以这么叫是因为这里没有任何可辨认的基因。“我们也不知道会发现什么，”他说，“但我们最后发现了炎症反应的一个主要调节因子。”

一名溃疡性结肠炎患者的肠道上布满了能产生黏液的细胞（粉色，人工上色），溃疡性结肠炎是一类常见的炎症性肠病。来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

这个主要调节因子是调控ETS2基因活性的一个DNA片段，这个基因距离“基因沙漠”很远。团队发现，ETS2的高活性能增强巨噬细胞这种免疫细胞的促炎能力。

这一发现还表明，MEK抑制剂这类癌症药物或能防止ETS2的激活。团队发现，这些药或能抑制实验室培养细胞中ETS2蛋白的作用，包括释放促炎分子。但是，长期使用MEK抑制剂会对其他细胞产生毒性，Lee说，为此团队正在开发只向巨噬细胞递送这种抑制剂的方法，并期望之后在炎症性肠病患者中进行测试。

危险抗体

另一项研究发现，炎症性肠病患者的特定群体在不久的将来也许能获得一种新的治疗方案。英国纽卡斯尔大学的儿科免疫学家Sophie Hambleton和她的同事分析了两名炎症性肠病患儿的样本。团队发现，这些患儿会产生抑制IL-10蛋白活性的抗体[2]。这种蛋白在肠道中有抗炎作用。

研究团队在去年7月的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上报道，这些患儿的抗体说明IL-10无法抑制他们肠道的炎症，从而导致炎症性肠病。在发现了IL-10与他们疾病的关联后，其中一名患儿接受了使这些抗体耗竭的疗法，病情也得到了好转。

目前还不清楚有多少炎症性肠病患者能产生针对自身IL-10的抗体，Hambleton说。但该团队在分析炎症性肠病成人样本时，发现了能产生这种抗体的“明显的少数群体”。她说：“我们很确信这也是更多患者的促病机制。”

微生物反应

除了遗传学和免疫细胞，微生物在炎症性肠病中的作用也被承认。在第三项研究中，哈佛医学院研究人体微生物组的Christopher Smillie和同事研究了慢性炎症如何塑造消化道微生物的演化[3]。

他们在有和没有炎症性肠病的患者粪便样本中发现了14万个菌株。数百个这种菌株都与炎症性肠病有关，而且许多似乎都已经适应了在发炎组织中的生存。其中，多个菌株可用于预测疾病轻重：比如迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）部分菌株的丰度会随一种炎症相关蛋白水平的升高而降低。以上结果2024年7月发表于《细胞-宿主与微生物》（Cell Host&Microbe）。

最后，Smillie希望对这些微生物的表征能推动发现监测疾病进展的新方式，并基于炎症性肠病患者对潜在疗法的反应进行患者分类。

这三项研究的每一项都有望推动实现这一目标，但仍属于初步研究，密歇根大学医学院的免疫学家Gabriel Nuñez说，比如微生物的这项研究无法证明这些微生物能导致疾病。而且目前也不确定有多少比例的炎症性肠病患者的ETS2活性发生改变或是能产生针对IL-10的自身抗体。他说：“也许这些患者本身就是少数，世界上能受益的只有一小部分人。”

但无论如何，即使只有少部分人因为这些发现而获得好转，那也是一种进步，他说，“就算只治愈了一个人，对这个人和他的家庭来说也是一件大事。”

参考文献：

1.Stankey，C.T.et al.Nature630，447–456(2024).

2.Griffin，H.et al.N.Engl.J.Med.391，434–441(2024).

3.Kumbhari，A.et al.Cell Host&Microbe32，1147–1162(2024).

4.GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators.Lancet Gastroenterol.Hepatol.5，17–30(2020).

原文以The mysteries of inflammatory bowel disease are being cracked—offering hope for new therapies标题发表在2024年8月16日《自然》的新闻版块