不可小觑的免疫衰老：人老可能导致疫苗无效

本文来自微信公众号：十点科学（ID：Science_10），作者：赵蓓（免疫学博士），题图来自：视觉中国

最近，韩国流感疫苗致多人死亡事件引发关注。截至10月31日，死亡人数上升至83人，其中70岁以上的有71人（占比85.5%）。除了疫苗本身可能的质量问题，也提醒了我们一个事实：疫苗对于年轻人和老年人的作用存在差异。

而这也是新冠病毒（COVID19）疫苗研发的一个难点。

一、渐增的年龄，和衰老的免疫系统

随着人年龄增长，我们经历着听力减弱、皮肤松弛、关节损伤等一系列身体变化，甚至免疫系统的活力也逐渐降低，这一现象被称为“免疫衰老”。这也是老年人成为新冠病毒感染和致死主要对象的原因。

面对美国新冠疫情失控，以及欧洲第二轮疫情高峰的出现，疫苗研发在各国开展得如火如荼，被寄望成为扭转局面的救命稻草。

然而，像疫苗这种“通过主动调动人体免疫系统，以预防真正病毒攻击”的手段，在老年人群体中的效果通常远不如年轻人——老年人对疫苗的免疫反应常常更弱。即老年人的免疫系统更难被疫苗调动。

这意味着，疫苗可能无法保护最需要保护的人。

那么，免疫系统是如何衰老的呢？

我们的身体对大部分病原体都有天然的抵抗力，尽管环境里都是病原体，我们大部分时候仍然活得好好的。

而人的免疫系统分为先天免疫和获得性免疫两大部分。前者是通用免疫，当身体遇到外来物入侵（比如皮肤、粘膜）时，先天免疫就会迅速响应。但是，它虽然响应快，却能力有限，经常被突破。比如，遇到新冠病毒，它就顶不住了。

后者则是身体后天习得的免疫，就是对一些没有见过的病原体，身体要先和它交手一次，学习一番，才能获得对它的免疫。获得性免疫的力量非常强大，只要身体能在“学习”中扛住病原体攻击，以后再遇到相同病原体，就完全不在话下了。比如，天花和水痘等传染病，得过一次一般就不会再得了。

当身体受到外来病原体——比如病毒入侵时，先天免疫和获得性免疫会协同抵抗。

在先天免疫系统中，吞噬细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞，会先识别甚至吞噬病毒，并分泌大量细胞因子，召唤更多不同功能的免疫细胞加入战斗。其中一些细胞，比如吞噬细胞和树突细胞，还会将这些病毒的抗原（能引起抗体生成的物质）传递给随后赶来的T细胞和B细胞，它们是获得性免疫细胞的代表。

这两种细胞不仅能产生抗体和细胞因子，快速消灭病毒，还能形成特异的记忆细胞，以备再次遇到相同的病毒之后，可以快速响应。

在免疫系统消灭病毒时，免疫细胞会在身体局部聚集，形成红肿热痛，这就是我们通常所说的炎症。其间分泌的促炎性因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子α等，能够促进对病原微生物的清除，但过度的炎症则可能会引发细胞因子风暴，甚至危及生命。而另一类抑炎性因子，如白细胞介素-10，则可以防止过度炎症，维持身体环境平衡。

这些因素共同构成了我们的免疫力。

而随着年龄增长，我们的免疫功能又会发生什么变化？对疫苗开发又有何影响呢？

相比年轻人，老年人的免疫衰老主要表现在两个方面：

初始T细胞和B细胞数量变少。疫苗主要是刺激B细胞产生抗体，只有机体中存在大量的、受体多样性高的B细胞，识别抗原的几率才越大，才能形成具有靶向性（指向性）的抗体以及记忆性B细胞——B细胞变少无疑会削弱这种作用。

接种疫苗后容易出现慢性低度炎症。老年人体内衰老坏死的细胞不能及时被清除，即会持续性地刺激免疫系统，造成免疫细胞（如巨噬细胞）一直不断地分泌促炎性细胞因子，免疫反应无法终止。后果就是在下次病原微生物攻击人体时，免疫系统无法做出反应，也就是免疫功能障碍。

这些导致疫苗在老年人和年轻人中，会产生不一样的效果。

二、“免疫衰老”下的疫苗研发：专用疫苗，还是逆转衰老的辅助药物？

对于新冠病毒，当前全球在测试中的疫苗约有50种，但科学家们仍不能确定疫苗对于老年人是否同样有效。

位于美国马萨诸塞州剑桥的生物公司Moderna正在研发的疫苗之一“mRNA-1273”，在40名年龄56岁以上的受试者中产生的抗体水平和更年轻的受试者相仿。北京科兴生物（biotech Sinovac）所研发的疫苗“CoronaVac”，在一期二期测试中对421名年龄在60岁~89岁的老年人进行了免疫，并在9月份宣布疫苗在老年人和年轻人群体中的效果并无区别。

然而，位于德国美因茨的制药公司Pfizer和BioNTech在一期实验中发现，疫苗“BNT162b2”在年长的受试人群中诱导的抗体水平仅为年轻人的一半。可以确定的是，接种疫苗后的老年人产生的抗体水平比同龄人感染病毒所引发的抗体水平要高，但这仍不足以说明“BNT162b2”诱发的抗体是否足够保护老年人抵抗真正的病毒来袭。

大部分正在研发的疫苗都有老年组受试者，但是最新出现的18个候选疫苗在临床试验中竟有超过一半没有设置老年组，这样的临床试验设计大大增加了疫苗对老年人的潜在风险。

面对老年人免疫衰老的现象，科学家们也在积极寻找策略。主要包括以下两个方面：

（一）首先是如何增强疫苗诱导的老年人的免疫反应。

根据流感疫苗研发过程中的经验，通常对老年人采用增加免疫刺激成分（如佐剂）或者提高病毒抗原剂量的方式，达到预期的抗体水平。

另外一些科学家则转而研发增强老年人免疫系统功能的药物，即接种疫苗的同时补充药物，这种方式旨在促进老年人的免疫系统年轻化，甚至逆转免疫衰老，也能在病毒感染时更有效的抵抗病毒。

在以上两种方案中，逆转年龄尤其是逆转免疫衰老的研究已经取得一定进展。在过去的20年中，科学家们找到了一些关键的小分子靶标。其中一类抗衰老药物作用于细胞生长调节通路中的蛋白分子mTOR。实验表明，抑制mTOR的表达能够延长果蝇甚至小鼠的生命。

美国马萨诸塞州波士顿的生物技术公司resTORbio的创始人之一Joan Mannick表示，“mTOR参与众多的生物调节机制，尤其是人体衰老以及器官功能减退的过程”。

Mannick在美国马萨诸塞州剑桥诺华（Novartis）研究所工作期间，曾于2018年发表过一篇关于mTOR蛋白的研究，试图回答“降低老年人体内mTOR蛋白的含量能否提高老年人免疫系统的功能”这一问题。研究中的264名参与者分别接受了低剂量的mTOR抑制剂或安慰剂，六周过后对这些参与者当年流感病毒的感染率和流感疫苗的作用效果进行了跟踪观察。发现接受mTOR抑制剂的老年人群患流感的人数显著降低，接种流感疫苗引起的免疫反应也更强烈。

另一项研究表明，mTOR抑制剂RTB101能够增强老年人在冠状病毒感染后的免疫反应，接受mTOR抑制剂的老年人体内冠状病毒的载量更低并且恢复的更快。目前resTORbio 正在对养老院的550名65岁以上老年人测试RTB101对于新冠病毒感染的预防或治疗作用。

另外至少有四个科研团队正在研究雷帕霉素（rapamycin），另一种更成熟的mTOR抑制剂，对60岁以上老年人感染新冠的治疗作用。

此外，治疗二型糖尿病的药物二甲双胍（metformin）也有抑制mTOR蛋白活性的作用。来自中国和美国的临床数据均显示，服用二甲双胍的糖尿病或肥胖症病人感染新冠病毒的症状更轻，死亡率更低。

美国明尼苏达大学的研究员Carolyn Bramante指出，糖尿病人和肥胖症患者表现的免疫缺陷和老年人极为相似。目前Bramante和他的同事正在展开一项有1500人参与的研究，探究服用二甲双胍是否能预防新冠病毒的感染或减轻其症状。

虽然机制尚不明确，但数十年的临床数据显示二甲双胍具有很高的安全性，可以用于儿童甚至孕妇，并且成本非常低，这些都是二甲双胍的优势所在。

（二）第二个关键是如何避免引起、或者如何终止慢性炎症反应。

研究发现，用于治疗肌营养不良症（muscular dystrophy）的抑炎性（anti-inflammatory）药物losmapimod能够抑制慢性炎症反应，并且提高机体在病毒或细菌入侵时的响应作用。美国马萨诸塞州剑桥的一家生物公司募集400名志愿者验证losmapimod对新冠肺炎患者的治疗作用，该药物或能治疗新冠病毒感染后呼吸衰竭等症状，从而挽救患者生命。

很多科学家表示，比起研发针对老年人的新冠疫苗，研发增强老年人免疫功能的药物更为重要，并且后者更具有普适性，能够提高流感疫苗、新冠疫苗甚至未来的其他疫苗对老年人的保护效果。深入了解免疫衰老和其调控机制，研发相关药物，也对其他疾病如糖尿病、癌症的治疗有着深远的启示。

总之，疫苗研发虽然总是有这样或那样、已知或未知的困难，但科学家们一直在努力，相信总会找到方法。

原文信息：

Cassandra Willyard, Nature vol 586, 15.10.2020

参考信息：

1. Anderson E. J.et al., N. Engl. J. Med., 2020

2. Walsh E. E. etal., Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20176651 (2020)

3. Helfand B. K. I. et al., JAMA Intern. Med., 2020

4. Mannick J. B. et al., Sci. Transl. Med., 2020

5. Luo P. et al., Am. J. Trop. Med. Hyg., 2020

6. Bramante, C. et al., Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.19.20135095(2020)

7. Vukmanovic-Stejic M. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2018

本文来自微信公众号：十点科学（ID：Science_10），作者：赵蓓（免疫学博士）