破解百年癌症之谜

本文来自微信公众号：原理（ID：principia1687），编译：糖兽，题图来自：视觉中国

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1921年，德国著名医学家、诺贝尔奖获得者瓦尔堡（Otto Warburg）观察到，虽然癌细胞的生长非常迅速，但它们从葡萄糖中获取能量的方式却奇怪的低效，它们不像普通细胞那样用氧气来“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样让葡萄糖发酵。这个不依赖氧气的过程发生得很快，但葡萄糖中的大部分能量却无法得到充分利用。

 瓦尔堡（Otto Warburg）。| 图片来源：Wikipedia

这个生物化学领域中的现象被称为瓦尔堡效应。为什么大量消耗葡萄糖的癌细胞却不能高效产能？这个问题让瓦尔堡感到疑惑，也困扰了后来100年间的许多科学家。

现在，一项新的研究或许终于为这个谜题找到了最佳解答。由美国的纪念斯隆-凯特癌症中心（MSK）的免疫学家李铭（Ming Li）教授所领导的一个研究小组，在进行了大量基因和生化实验后，为这个问题提供了一个新的答案。研究结果发表在了1月21日的《科学》杂志上。

 免疫学家李铭（Ming Li）。| 图片来源：MSK

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瓦尔堡效应的发现让科学家知道，癌细胞是以一种独特的方式在代谢营养物质的。然而100年过去了，他们仍不明白其中的原因。在这100年间，科学家提出过各种各样的假说来试图解释这种效应。

所有的这些假说最终都没能经受住时间的考验，比如有人提出，癌细胞含有具有缺陷的线粒体，当有细胞的“能量工厂”之称的线粒体存在缺陷，就可能导致无法进行可控的葡萄糖“燃烧”。然而这种说法在后来被证实是不正确的，癌细胞有着运作正常的线粒体。

在2016年的一项研究中，同样来自MSK的研究人员提出了一个新的观点，他们认为正常细胞在没有适当的生长信号的情况下，是不会代谢营养物质的；而癌症细胞却能自主代谢营养物质。由此看来，新陈代谢类型的改变，可能是癌细胞之所以能迅速生长和繁殖的关键。

在新研究中，李铭教授和他的团队发现，瓦尔堡代谢与细胞中的一种酶的活性有关，这种酶名为磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。在此之前，没有人意识到这二者之间的这种关联。

 磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。| 图片来源：Wikipedia

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PI3K是一种关键的信号分子（指用来在细胞间和细胞内传递信息的分子）。李铭教授在一个采访中介绍说：“它几乎发挥着像细胞代谢的总司令一样的作用。细胞中的大多数需要消耗大量能量的细胞事件，比如细胞分裂，都只有在PI3K发出信号后才发生。”

他们发现，随着细胞从正常代谢类型转向瓦尔堡代谢，PI3K的活性会增加，而这反过来让细胞仿佛接收到了更强的分裂指令，这就仿佛是给下达指令的总司令配备了一个扩音器。

为了深入研究这一效应，研究人员没有直接使用癌细胞来进行试验，而是转向另一种同样依赖于瓦尔堡代谢类型为活动供能的快速生长细胞——免疫细胞。

当免疫系统察觉到感染的存在时，一种T细胞也会从典型的使用氧气来燃烧的新陈代谢形式，转变为瓦尔堡代谢。他们发现，开启了这种关键的代谢转变的，是一种被称为乳酸脱氢酶A（LDHA）的代谢酶，这种酶能对PI3K的信号作出响应。反过来，LDHA会受到细胞内PI3K活性的调节。

出现这种代谢形式上的转变之后，葡萄糖就只能得到部分分解；而细胞中的能量分子——ATP，则在胞质溶胶中迅速生成。像其他激酶一样，PI3K也需要依赖ATP来完成它的工作。由于ATP是通过瓦尔堡代谢所生成的产物，因此在瓦尔堡代谢和PI3K活性之间，就建立起了一个正反馈循环，这个循环维持着PI3K的活性，从而保证了细胞的正常分裂。（相比之下，当细胞利用的是普通代谢方式分解葡萄糖时，被部分分解的葡萄糖分子会被输送到线粒体，在那里进行进一步分解，延迟了ATP的产生。）

为什么被激活的免疫细胞会优先采取这种代谢形式呢？李教授猜测，这可能与细胞需要快速产生ATP来加快细胞分裂并增强对感染的抵抗有关。这个正反馈循环能确保一旦启动了这个过程，它就能持续到感染被完全根除。

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在实验中，研究人员在缺乏LDHA的小鼠体内，发现T细胞无法维持细胞内的PI3K活性，因此不能有效地抵抗感染，由于PI3K的活性水平不能得到确保，所以T细胞不能正常分裂。这意味着这种LDHA以某种方式控制着细胞的信号分子PI3K。

一直以来，生物化学家普遍认为，新陈代谢是支持细胞生长和增殖的次要因素，这表示是生长因子信号驱动了新陈代谢，而新陈代谢支持细胞的生长和增殖。但新研究所观察到的是，像LDHA这样的代谢酶能够通过PI3K对生长因子信号产生影响，这意味着这个被普遍接受的观点可能需要修正。

虽然新研究是在免疫细胞上进行的，但李铭教授指出，免疫细胞与癌细胞有着许多明显的共通之处：“在癌细胞的框架下，PI3K是一种非常非常关键的激酶。它是给癌细胞分裂发送生长信号的物质，也是癌症中最活跃的信号途径之一。”

与免疫细胞一样，癌细胞也可能利用瓦尔堡代谢来维持这一信号通路的活性，从而确保其持续的生长和分裂。这一结果增加了一种有趣的可能性，即未来，医生或许可以通过阻断LDHA的活性，来抑制癌症的生长。

参考来源：

https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/405

https://www.mskcc.org/news/license-build-new-theory-cancer-puts-metabolism-center

本文来自微信公众号：原理（ID：principia1687），编译：糖兽