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2021-06-14 10:56
生产贵族紫的染料工厂里,诞生了精神分裂症的解药

本文来自微信公众号:返朴(ID:fanpu2019),撰文:杨奔(美国西北大学),题图来自:视觉中国


2019年,一部台剧《我们与恶的距离》赢得了观众的好评,豆瓣评分至今保持在9.4的高位。非常难得的是,这部剧描述了精神分裂症患者不受控制的行为和备受折磨的情景。


精神分裂症(Schizophrenia),又译思觉失调症,schizein源于希腊词根schizo-,表示分裂,phrēn是词根,表示心智。它是一种慢性且严重的精神疾患,在全世界影响着超过2000万人。精神分裂症有三大主要症状群[1]


1. 精神病症状或阳性症状(psychotic or positive symptoms):包括视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉感官的改变,思维和行为的异常。常见的精神分裂主要症状有幻觉(hallucination,包括幻视和幻听)以及妄想(delusion)。


2. 阴性症状(negative symptoms):包括对生活工作失去动力和兴趣,反社交、情感冷淡或迟钝等。


3. 认知症状(cognitive symptoms):包括注意力和记忆的障碍。


一切从疟疾开始


与其他疾病“先研究病”“再研究药”的研究方式不同,现代精神分裂症的研究与药物的发展密不可分。


而现代医药工业发展,尤其是抗精神疾病药物发展则起始于抗疟疾研究和纺织染料业。


疟疾(malaria)是一种全球性寄生虫传染病,主要通过蚊子传播,人和动物都会感染。生疟疾会“打摆子”(发高烧),秘鲁土著将金鸡纳树皮入酒,用来治疗发烧,后来发现这个法子也能治疗疟疾。由此,提取自金鸡纳树皮的奎宁成为第一种有效治疗疟疾的药物。


上世纪70年代,中国科学家从黄花蒿中成功提取青蒿素(artemisinin)用于治疗疟疾。研发团队主要成员屠呦呦因此获得2015年诺贝尔医学或生理学奖。虽然现在发达国家和地区已不再有疟疾流行,但截止2019年,全球仍有87个国家为疟疾疫区,2.29亿人新感染疟疾,死亡40.9万人,其中94%死亡病例在非洲国家[2]


19世纪50年代,克里米亚战争爆发,军队医疗卫生条件差,大量英军士兵感染了伤寒、霍乱、疟疾。死于这些传染病的人数远大于战死的人数,南丁格尔护士改善了野战医院的卫生条件,极大降低了死亡人数。


对于疟疾,当时唯一的治疗就是从在金鸡纳树皮中提取奎宁,但金鸡纳树皮毕竟是有限的,英国急需找到一种人工合成奎宁的方法。


当时皇家化学学院(Royal College of Chemistry)的August Wilhelm von Hofmann(von是德国贵族头衔,过去的科学家做出突出贡献会被封为贵族、爵士等,现在封爵的大部分都是明星艺人。)认为可以从煤焦油——焦炭和煤气加工的副产品——中合成奎宁,并将这个挑战交给他的学生们。


其中一个学生Sir William Henry Perkin爵士接受了这个挑战,在自家阁楼闷头做实验。Perkin是个勇敢且勤劳的孩子,要知道,在他之前Hofmann的另一个学生在挑战这个实验的过程中不幸烧死了。


Perkin从煤焦油中分离出苯胺(aniline),再加入橙红色重铬酸钾(potassium dichromate)粉末,结果合成出来的是沥青状的黑色残渣,附着在烧瓶底部。


显然这不是奎宁。


于是Perkin在烧瓶里加入酒精把残渣洗掉,结果,见证奇迹的时刻出现了——黑色残渣变成了亮丽的紫色!这就是人类历史上第一个合成染料“苯胺紫”。Perkin爱好绘画,于是就把这紫色染在了自己的衣服上,发现染色效果很好。在当时,紫色是很稀少的贵族颜色,紫色染料只能从一种海蜗牛的分泌物“紫色眼泪”中提取。


图1. 2018年3月12日,Perkin诞辰180年的Google Doodle。


虽然Perkin没有合成奎宁(二战期间,日军占领印度尼西亚,使盟军失去金鸡纳树皮供应,日本虽拥有了金鸡纳树,但因缺乏奎宁提取技术,日军仍大量死于疟疾,而此时美国最终实现了奎宁合成),虽然他的导师Hofmann觉得“苯胺紫”的合成微不足道,但Perkin还是在父亲的资助下,和他的兄弟在自家后院办起了染料工厂。很快,借着欧洲皇室和贵族对时尚的追求,Perkin的紫色染料风靡一时。


于是,更多的染料公司成立了,其中包括现在的德国拜耳(Bayer)公司,瑞士诺华(Norvatis)制药的前身Ciba,Geigy和Sandoz三家公司(诺华是这三家公司合并而来)。这些染料公司合成了更多的染料,而在合成新染料的过程中也合成出各种毒品和抗精神疾病药物。


脑子有病也能治好?


上世纪50年代,人们发现,两个化学合成的新药——在亚甲基蓝染料(methylene blue)的结构基础上合成的氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)和氟哌啶醇(haloperidol),及一个从天然植物中提取的药物利血平(reserpine),可以用来治疗精神疾病(结构见图2)。


图2. 最早的三个抗精神疾病药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化学结构。其中,氯丙嗪和氟哌啶醇是从亚甲基蓝的结构基础合成而来。


这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药,人们开始相信精神疾病和其他的病一样,可以通过药物治疗好,就像抗生素能治疗感染一样(当时的另一大医学突破是青霉素的分离和纯化,该研究获得1945年的诺贝尔医学或生理学奖)。于是,针对精神分裂症药物的研究就红红火火地开始了。


利血平最初是一款降血压药,也是历史上第一款有效的降压药,提取自蛇根木。在传统印度医学里,蛇根木用来解蛇毒、治疗失眠和精神失常等各种疾病,传闻圣雄甘地也将蛇根木做镇静剂使用。


上文提到的Ciba公司(Mueller, Schlittler和Bein等人)于1952年从蛇根木中提取出各种生物碱,并系统研究了它们的化学结构和药理学功能,同年推出药物利血平,用来治疗高血压。在美国,Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因将利血平应用于降压治疗而分别获得1957年和1958年的拉斯克(Lasker Award)临床医学奖。


很快,现代神经药理学的一位大牛Bernard B. Brodie于1955年发表了三篇Science文章,他和他的同事们发现,利血平能清空血清素(serotonin,又名5-羟色胺):令神经细胞释放血清素后,不能再储存、释放之[3-5]。此时,未来的诺奖得主Arvid Carlsson正在Brodie实验室做为期5个月的访问学者,两年后,Carlsson等人发现,利血平还能清空多巴胺(dopamine)[6]


现在我们知道,利血平主要作用于单胺类(monoamine)神经递质。通过抑制单胺类神经递质的储存,减少并清空单胺类神经递质,利血平在外周交感神经起到降血压的作用,在中枢神经系统起到镇静和抗精神病的作用。


氯丙嗪合成于1950年,比利血平的提取早两年。最初,法国药厂Rhône-Poulenc在合成抗过敏药的时候合成了盐酸异丙嗪(promethazine),成为第一代抗组胺类(antihistamine)过敏药。(Rhône-Poulenc最初也是个染料公司,后来经过重组合并,现在的制药部门已经是世界第五大制药企业Sanofi赛诺菲的一部分,而化学部门卖给了Solvay S.A. 索尔维集团,农药部门卖给了Bayer拜耳制药。)


手术医生Henri Laborit发现,盐酸异丙嗪有很好的镇静作用,于是建议Rhône-Poulenc药厂优化结构,合成更稳定的镇静剂,最终促成了氯丙嗪的诞生。Laborit将氯丙嗪用于麻醉和镇静,同时发现,氯丙嗪也能治疗精神分裂症。后来,又经过两个医生Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推广,氯丙嗪成为历史上第一个真正治疗精神分裂症的药物。


这三位医生也因为对氯丙嗪在精神分裂治疗的临床研究而获得1957年拉斯克临床医学奖。同年,这一奖项还授予了另外两名医生(Robert Noce和Nathan Kline)对利血平在精神分裂治疗的临床研究。


图4. 1957年,拉斯克临床医学奖授予5位医生,表彰他们对氯丙嗪、利血平用于治疗精神分裂等特定精神疾病的研究。


浮出水面的多巴胺


虽然异丙嗪合成更早,但对其治疗精神疾病的机制研究却进展比较缓慢。


直到1963年,Carlsson等人发现,异丙嗪和氟哌啶醇能阻断单胺类神经递质受体,主要作用于多巴胺受体,其次是去甲肾上腺素(noradrenaline或norepinephrine)受体[7]


单胺类神经递质是大脑非常重要的一类神经递质,大多精神疾病都跟单胺类神经递质系统有关。三个主要的单胺类神经递质是多巴胺(dopamine)、血清素(serotonin)和去甲肾上腺素(norepinephrine)(结构见图5)。


图5. 三种主要的单胺类神经递质化学结构


Carlsson这篇1963年的文章也常常被错误地认为是提出多巴胺理论的文章,但事实上,Carlsson本人的观点更倾向于单胺类神经递质(包括多巴胺、血清素和去甲肾上腺素)异常导致精神分裂症,而不仅仅是多巴胺的问题。真正的多巴胺理论是Jacques Van Rossum于1966年正式提出的“多巴胺受体的过度激活可能是精神分裂症的病因”(原文:Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).)[9]


未完待续


就在精神分裂症的研究热闹开展之时,另一边,帕金森症的研究者也没闲着。科学家发现,多巴胺在帕金森症中,也占有重要的地位,并最终找到了抗精神分裂药物的作用靶点——多巴胺受体。关于多巴胺与精神疾病的关系的理论模型,直到今天还在进一步修改完善中……


参考文献


[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.


[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.


[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.


[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.


[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.


[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.


[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.


[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.


[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.


本文来自微信公众号:返朴(ID:fanpu2019),作者:返朴

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