中国药品国际化，为什么要加入PIC/S?

2021年9月24日，中国国家药品监督管理局启动药品检查合作计划（PIC/S）预加入申请工作，此举将进一步加大监管国际化步伐，保障人民健康；同时还将提升中国药品生产领域的质量管理水平、融入国际市场。本文来自微信公众号：乐天行动派（ID：letianxingdongpai），作者：袁端端，题图来自：视觉中国

我们无时无刻不在分享全球化所带来丰厚果实，可有多少人感知过这一切带来的风险？2019年5月，资深调查记者凯瑟琳·埃班（Katherine Eban）出版《仿制药的真相》，披露了其历时十年对覆盖全球的仿制药产业链的调查，揭示了仿制药产业链背后的安全隐患及其给全球公众健康带来的可怕风险。

“当制药公司距离监管机构7000英里时，伪造数据会更加容易和简单，这也就是为什么我认为，全球化开创了新的欺诈时代。”凯瑟琳·埃班说。

的确，药品全球化的今天，我们享受着全球化所带来便利的一切，也无时无刻不承受着全球化带来的风险。

在各个地区，药品监管及检查机构负责保障国民药品安全、防范风险。药品全球化流动的增加，要求他们联合起来，共同抵御着意想不到的全球化问题。在这其中，一个专业的国际组织肩负着重要职能。

PIC/S，全称国际药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），是由不同国家和地区间药品检查机构组成的国际药品检查领域的权威机构。1995年成立至今，其颁布的药品生产管理规范（GMP）已经成为国际通行准则和国际检查的金标准。

作为一家国际合作组织，PIC/S的使命清晰，希望引导国际间药品GMP标准和检查机构质量体系的建立及维持，完善和培训检查员体系，促进成员之间GMP标准和指南文件的统一，以及加强成员间检查领域的建设性交流合作。

目前，全球已有54个国际药品监管机构加入PIC/S，主要发达国家的药品监管部门均已在内。我国台湾和香港地区的药监部门则分别于2013年和2016年加入PIC/S。中国国家药品监督管理局（下称国家药监局，NMPA）也在2018年即向PIC/S表达希望加入的愿望，并展开一系列谈判。

 PIC/S总部在瑞士日内瓦 / PIC/S

2021年3月15日，PIC/S发布了其 2021年工作计划，明确将把完成与中国国家药品监督管理局（下称国家药监局，NMPA）的加入谈判作为优先事项之一。这是即2019年该机构关注到中国加入的兴趣之后释放的又一积极信号，也表明了中国自2015年起药品监管领域的一系列变革，引起了全球关注和认可。

一个例子是2017年6月19日，中国以第八个监管机构成员（Regulatory Member）的身份加入了ICH（国际人用药品注册技术协调会），2021年6月，国家药监局连任ICH管理委员会成员，充分表明国际社会对中国药物创新能力和科学监管和技术审评能力的认可。

据了解，加入ICH完成后，国家药监局即开始准备申请PIC/S，从2018年9月开始和PIC/S总部谈判，历经了7轮，终于在2021年取得初步认可，9月24日，国家药品监督管理局正式致函药品检查合作计划（PIC/S），申请启动预加入程序。国家药监局此举，不仅是继加入ICH后的又一项重要迈步，也是主动融入国际药品监管体系，加速我国药品国际化进程的积极表现。

加入PIC/S的好处是什么？

加入PIC/S则是实现我国多边GMP互认的需要，也是未来中国药品检查与国际接轨重要路径及实现国际间互认的重要基础。

过去十年，中国制药工业国际化已经不仅仅局限于原料药出口领域，而开始涉及新药、制剂、资本等各个方面，特别是最近五年，随着中国创新药企的涌现，药品国际化的需求持续上升。

国产药出海的征途，也是中国制药产业创新升级的缩影。中国加入ICH后，给新药出海申报提供了巨大便利，同时也加速境外新药入华速度，促使产业在一个全球化的环境下公平竞争，越来越多的中国药企在自身能力提升后开始瞄准国际市场。2019年，中国海外开展临床试验的数量和国际多中心试验选取的国家数量都达到了历史之最，企业走出去参与全球竞争的意愿越来越强。

然而，长期以来，中国药品出口的瓶颈在于国际认证结果互认，中国的药品要想进入国际主流市场，首先要过认证关。由于中国的GMP未得到国际认可，在出口前不仅需要按照国际标准重新设计改造GMP厂房车间，历经的检查程序也将繁琐许多。

对于希望将药品出口到海外的企业而言，中国加入PIC/S是他们长久以来的企盼。尽管PIC/S并非贸易协议，但成为PIC/S的一员会有助于药品跨境贸易。一些非 PIC/S成员的监管机构也会认可PIC/S成员国的GMP 证书，这意味着其对 PIC/S 成员国的药品生产企业所生产的药品更加放心；而成为 PIC/S 成员被认同为签署互认协议（MRA）的基本标准，对成员国企业生产的药品纳入采购范围。

主要国际组织在采购药品时也会优先将PIC/S成员批准的药品列入药品采购范围，如世界卫生组织（WHO）、全球抗击艾滋病、结核病和疟疾全球基金（全球基金）等。

另一方面，随着药品全球化供应的日益增加，为保障日益复杂的产业链带来的质量风险，无论是我国前往国外进行药品检查，还是国外药品检查机构对我国药品企业的检查都在逐年增加。由于我国并非PIC/S成员，相互间检查体系和标准不统一，大大增加了国内和境外检查的次数和成本。

PIC/S具有普适价值，加入之后，不仅可以减轻监管机构对生产现场重复检查的负担，更能有效调配全球药品检查资源，还将促进药品出口和加强市场准入，帮助出口商大幅减少时间和成本，可谓一举多得。

申请后将如何评估

“这会是一个漫长的过程。”熟悉国际药品监管政策的人都会明白，申请加入PIC/S不亚于一场马拉松，不仅需要监管机构做好充足的准备，更要求所在国家和地区的药企企业按照国际化的标准历经考核。

美国食品药品监督管理局（FDA）在2005年正式提交加入申请，历经了6年、2次评估和访问的漫长过程，于2011年加入 PIC/S。而2021年1月最新加入的巴西国家健康监督局（ANVISA）于2014年递交申请，同样历时6年多。

按照PIC/S的要求，各机构在申请加入的过程中，PIC/S委员会将对该机构监管的区域进行详细评估，评估包括但不仅限于立法要求、监管机构质量系统、监管机构的检查和许可系统等。

由于不同地区的药品GMP规定差异较大，且相关检查机构质量体系的各有不同。为了使申请程序和考察过程更加有效，PIC/S申请程序分为“预申请”和“正式申请”两个阶段。

“预申请阶段主要是为了申请机构能了解PIC/S是什么，以及要想加入需要满足哪些条件。”PIC/S委员会解释，这一阶段可以帮助感兴趣的申请机构了解自身与PIC/S要求的差距。

预申请时，机构需要完成一份评估调查问卷和检查清单并提供相应的证明材料。检查清单是对整个检查体系 进行全面的评估，包括法律法规的要求与范围、法规指导与政策、GMP标准、检查资源、检查程序、检查执行标准、执行能力和程序、预警和危机系统、分析能力、 监督计划、质量管理体系等11个板块，38 个亚板块，78个具体指标。而每个指标将采用1个或多个评估方法，包括文件评估、检查机构现场评估、实验室现场评估、观察检查等4种方式。

在预申请期间，申请机构还将被邀请参加PIC/S的研讨会并作为观察者参加PIC/S委员会会议。

PIC/S委员会会议

PIC/S会在2年内公布预申请评估结果。通过后，则可进行正式申请，与预申请不同的是，正式申请需要对检查清单中的指标提供详细证明性文件，正式申请的评估将结合文件评估和现场检查。理论上，申请者在提交后18个月可以成为PIC/S成员，正式申请最长有6年的时限，中间允许暂停6个月。但从过往的申请经验看，一般需要3~6年时间，第一次审核不通过则需要根据要求改进后重新提交。2020年，由于新冠疫情的影响，PIC/S评估会议首次改成了书面批准。

对我国药品产业的影响几何？

在凯瑟琳·埃班的调查中，她反复提到了由于美国FDA疏于对其海外工厂的突击检查和执法，或执法时被当地企业误导和隐瞒，导致印度等地的仿制药企业生产漏洞一再出现，最终生产出大量低效和无效的药品流入世界各国。尽管印度有着“世界药房”之称，仿制药销往全球，三分之二的产品流入PIC/S成员国，但至今仍未被纳入PIC/S。

印度制造了大量的仿制药并销往全球/Unsplash

PIC/S对整个制药产业的影响是长期且深远的。几乎所有的国家和地区在预申请和正式申请的时间内都会对整个制药业进行大规模的整改，整体提升国内GMP的管理水平，最终达到国际标准。

日本于2014年7月正式加入PIC/S，在加入初期的2014年～2015年，日本官方检查标准开始与国际标准接轨，日本制药企业2014年～2015年C、D级制药企业由比例较高的50%。到了2016年，这一数字显著下降为32%，之后还在逐年降低。

我国的GMP标准实施已有二十余年，药品检查员制度也早在上世纪90年末期建立，并历经多次更新。从积极方面看，我国最新版GMP（2010版）就参照欧盟标准制定，在过去11年中，中国的企业和检查员已经十分熟悉国际标准，一些企业也已通过欧盟等国际组织的GMP认证，为今后整体评估打下了坚实基础。2019年12月，我国取消了GMP认证的管理要求，但并没有取消药品GMP管理。

不过，由于中国药品企业分散、数量较多，整体GMP达标情况仍层次不齐，一些药企还存在数据造假、数据记录文件不全的现象。可以预想的是，在申请加入PIC/S的准备期间，国内制药业将会经历整个GMP和检查体系的重塑，要将GMP理念贯穿于药品生产全过程，监管部门也同时需要创新监管手段和检查形式，成分利用大数据平台和国际先进的监管经验确保检查方案的合理性和针对性。

这些准备和升级工作或要耗费数年时间和不菲的代价，但无疑对我国药监管理体系和整个药品产业链都弥足珍贵。一旦加入PIC/S，对提升我国药品生产领域的质量管理水平、真正融入国际市场更将意义非凡。

不积跬步无以至千里，期待中国药监早日加入PIC/S！

参考文献：

[1]PIC/S官方网站：https://picscheme.org/

[2]郑永侠,杜婧,杨悦,董江萍.国际药品检查组织(PIC/S)申请加入程序及对我国的启示[J].中国医药工业杂志2019,50(09):1059-1064.

[3]PIC/S:Training Inspectors Switzerland: PIC/S Secretariat[EB/OL].2017-04-12.

https://www.picscheme.org/en/activites-training.

本文来自微信公众号：乐天行动派（ID：letianxingdongpai），作者：袁端端