从幻想到落地：干细胞疗法的曲折三十年

本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：方澍晨，编辑：又一，头图来自：视觉中国

已成立32年的美国老牌制药公司福泰制药，是创新药领域的畅销书《十亿美元分子》的故事主角。

90年代，10亿美金是一款最畅销药物的标志，书中讲述了那个时代的创新药企福泰，提出“基于结构设计药物”的颠覆性想法，继而打造药品的艰难历程。而现在的畅销药物早已进入了百亿美金时代。

幸运的是，福泰还活着，它当初的设想并未如愿实现，它带着当初的颠覆性精神进入了干细胞领域，并在2021年10月18日，宣布了一个重磅的消息：

一名严重的1型糖尿病患者，接受其名为VX-880 的疗法后，实现了胰岛细胞功能的“稳健恢复”。“稳健恢复”伴随着严格的科学指标：这名患者每天需要注射的胰岛素减少了91%。

这种疗法，简单来说是胰岛β细胞移植。不过，与常规胰岛移植不同，这些胰岛β细胞都是由干细胞分化而来，接受移植的患者不需要终身免疫抑制。

这是干细胞带来的又一个希望。福泰制药计划在2022年向FDA提交临床试验申请。有人认为它或许可以突破“在干细胞领域，FDA尚未批准任何一款干细胞药物”的困境。

自被发现那天起，干细胞就寄托着人类健康的终极梦想。世纪之交的科学进展更给人类带来巨大希望。但这一“终极梦想”，离实现还有很长的距离。

在有严格且成熟审批流程的药物领域，至今极少有干细胞药物完成三期临床试验：全世界所有国家加起来，经审批上市的相关药物也不过十余种，而且聚焦于骨科康复、溃疡、移植物抗宿主病等少量适应症。

该如何监管它，作为一种疗法，还是一种药物？曾在多年里争论不休。

在这争论的过程中，在多个国家，干细胞被一些企业宣传为“无所不能的神药或疗法”，可以满足人们从疾病治疗到延年益寿等医疗、保健、美容各个领域的需求。

这个百亿美元的领域混杂着各种追求和欲望：在科学上的多种可能；人们对健康、青春无止境的需求；监管部门对新生事物的茫然无措；科学家、药企和患者对新疗法和新药物的渴望；不良商家对于金钱的渴望……

干细胞到底是骗局还是医学的未来？它可能通过怎样的方式、解决人类哪些痛苦？又有哪些干细胞疗法已经或正在被现代医学验证？各国监管部门对其看法如何？相关产业发展的问题有哪些？

解答完这些问题，百亿美元领域才会成为真正价值的增值，而不是充斥着骗局和泡沫的芜乱之地。

一、干细胞幻想

“你之所以活着，是因为你不断地更新各种组织和器官，或让它们恢复活力。在体内，皮肤、肠道和血液等细胞逐渐成熟，在一段时间内发挥功能，然后过期，被不断更新的细胞取代，从而更新组织。在每一个发生这种年轻化过程的组织中，都存在一个产生这些分化细胞的来源。这个来源被称为 ‘干细胞’。”

美国生物学家阿诺德·卡普兰在他的主页上这样写道。1969年以来，他一直在凯斯西储大学工作，这是一所位于美国俄亥俄州克里夫兰市的研究型私立大学。

他更为著名的身份是“间充质干细胞之父”。1991年，他从骨髓中分离出一些细胞，发现在他制作、完善的某种培养基中，它们可以分化为肌肉、软骨、骨骼或脂肪。他将这些细胞命名为“间充质干细胞”（简称 MSC） 。后来，学界发现，这种细胞还可以从脂肪、血液等处获取，来源十分广泛。

如今全世界已获批上市的干细胞药物，大多数正是用了这种细胞。

在间充质干细胞之外，当前干细胞领域的另外两种主要研究对象，在那些年也出现了划时代的进展：1998年，可以分离、在体外培养的人类胚胎干细胞（简称 ES）；2007年第一次得到的诱导性多能干细胞（iPSC），发现者日本京都大学教授山中伸弥在2012年因此获得了诺贝尔奖。

这三种干细胞的研究，都在当时给科学界带来了极大的希望。相关研究很快在多个国家进入临床试验阶段。但不像有成熟审批机制的药品一样，进入临床试验，就意味着离结局（成功上市或失败）更进一步。当干细胞研究进入临床试验，却往往就此没有了下文。

批准成药的干细胞药品，寥寥无几。

间充质干细胞的命名者、美国生物学家阿诺德·卡普兰创立了全球第一家间充质干细胞公司Osiris Therapeutics。距离他命名这类干细胞的21年后，在2012年，该公司的一种相关药品在加拿大获批上市，适应症为移植物抗宿主病。

21年，对于创新药的研发，过于漫长。

二、中国干细胞乱象

一边是极严格的监管，另一边却是疯狂的滥用。不只在美国，干细胞的滥用已成为世界性问题。

在中国也不例外。外科医生出身的王万民从事干细胞与免疫细胞临床试验多年，他回忆，21世纪初的前十几年，“干细胞是个风口，猪都能飞起来”。

他还记得当年常听说的乱象。比如，有的医院从公立医院“挖”脑瘫病人出来，给病人打干细胞。而医院的产能达不到，回输给病人的甚至只是生理盐水，“好一点的加白蛋白”。他将这类行为斥为“杀人”，“严重影响和滞后了这个行业的发展”。

“当年很多人都是挣快钱的。而不论是做细胞治疗，还是从事生物领域的研究，都应该是很科学的。”他评论。

“中国的干细胞临床试验，是从以医院为主体的医疗技术探索开始的。有一段时期，由于监管政策的不明朗，干细胞治疗属于医疗技术还是药品处于长期争论之中。当时，很多企业与医院合作，同时开展干细胞和免疫细胞治疗”。“干细胞者说”科普平台创始人步步先生总结，他同时也是某干细胞研究机构的科研人员。

中山大学附属第三医院院长戎利民在接受《广东科技报》采访时曾提到，2007年至2012年期间，我国基本奉行了“干细胞是医疗手段而不是药物”的监管思想。“在这一指导思想下，全国超过62%的甲级医院均开展了不同程度的干细胞治疗业务。一方面干细胞研究与应用迎来了蓬勃发展，另一方面也造成一些行业乱象的滋生。”

2012年4月，《自然》刊文描述了干细胞乱象在中国的情况，指出有几家公司“在网站上宣传帕金森病、糖尿病和自闭症等严重疾病的治疗方法，并吸引了成千上万来自海外的医疗游客”。

此前，在2011年，中国卫生部和国家药监局联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，明确提出：停止没有经过这两部门批准的干细胞临床研究和应用等活动，停止所有的新项目审批。

《自然》的这篇文章刊发后，监管机构对干细胞行业的监管进一步加强。

干细胞监管政策收紧，原先同时做两种业务的医院和企业转而将重心放到免疫细胞上。到2016年发生魏则西事件，免疫细胞治疗也“熄火”了。监管部门开始了新一轮的行业整顿。

三、中美尚未有干细胞药物上市，为什么？

作为药品审批的最权威机构的美国FDA，仍未正式批准任何一种干细胞药品。

FDA对这一新兴疗法一直持有十分审慎的态度。而世纪之交干细胞热潮催生的许多企业，已经有些等不及了——多年巨大投入之下，回报遥遥无期。同时，临床上又有着迫切的需求——毕竟，人类肉体还有那么多痛苦无药可治，而可算健康的人们也总有更多追求。

2010年，FDA将一家从事干细胞疗法的公司告上法庭，命令其停止用自体干细胞治疗关节疼痛等治疗。

该公司负责人称，这些细胞在被注射回病人体内之前并没有进行明显修改，因此治疗应该算作常规的医疗实践，不应作为药物被管理。

不过，华盛顿特区地方法院最终认为“这些细胞的生物学特性在处理过程中发生了改变”，并非最低限度的加工，同意FDA给该公司的禁令。更重要的是，法院承认干细胞疗法应视为药物，FDA拥有管理权。

干细胞应按医疗技术还是药物管理，对中国监管部门来说也是个难题。一位干细胞领域专家告诉深蓝观，卫生部、药监局之间曾对此长期举棋未定。而干细胞药物如何审批，对药监局来说也是个全新课题。他申报的一种相关药物临床试验，审批就曾经历了这段历史变迁。

“药监局觉得这是国际上尚未可借鉴的先例，前行艰难。卫生部想收回按医疗技术来管理，但国际上多按药品管理。上位法是药品法，它要求按照药品标准做很多的研究。所以卫生部最终还是交给了药监局。”他分析。

政策的再次巨变发生于2017年底，《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》出台，重新启动了细胞治疗产品的研究和注册申请。这也被业内解读为细胞治疗政策上的转折点。

2017年底，CDE首次受理CAR-T药物注册申请。2018年6月，国内首个“人牙髓间充质干细胞注射液”新药注册申请也获受理。这让中国干细胞企业看到了机会的曙光。

随着临床默许制的落地，更多CAR-T细胞产品、干细胞药物的IND申请获得受理和临床试验许可。细胞药物申报和审批势头良好，行业一片欣欣向荣。如今，中国干细胞临床试验的数量在全世界达到“数一数二”的水平。

一位业内人士分析，这样的变化，一定程度上与CDE的改革有关。那几年，CDE招进了大量精英人才。“以前我记得药监局大楼，负责药品审批的才200多人，后来变成1000多人。”

近几年，中国还出台了多个支持干细胞产业发展的政策。根据中国医药生物技术协会的公示信息，目前有100个干细胞临床研究项目完成备案，进行新药注册申报并获批的细胞产品也有二十个左右。

不过，与美国一样，中国至今尚未有干细胞药物获批上市。

干细胞药物研发和生产的成本都比化药高。干细胞研发公司汉氏联合董事长韩忠朝告诉深蓝观，现在研发一款间充质干细胞新药，通常要耗费1至5亿。而在相关工艺还不成熟的过去，曾经需要更多。“以前都是说10年、10亿美元，才能出来一款I类新药。在中国就要10亿人民币。”他回忆。

新药研发投入如此大，而申报的新药迟迟不能通过审批，对企业来说压力非常大。

因此，相关企业往往需要寻求其他资金来源。“包括上科创板，也有很多新药是大药企投资。”韩忠朝说。他创立的汉氏联合，如今已有五款围产期来源间充质干细胞药物经药监局批准进入临床试验阶段。同时，这家企业还有胎盘干细胞存储业务，并向其他药企提供干细胞领域的CDMO服务，也为一些医院的临床试验制备干细胞。

多名业内人士指出，FDA仍是国际药物审批的风向标。CDE至今未批准干细胞药物，多少是受了FDA的影响。

在部分国家，不少干细胞药物在二期试验之后就获批上市了。而FDA相对谨慎，不少药物的一、二期试验数据不错，但倒在了最关键的第三期。

中国医药生物技术协会副理事长吴朝晖分析，中美至今尚未批准干细胞药物，一定程度上也是细胞本身特质所致。

“干细胞产品个体的差异可能比较大，不像传统的小分子药品一致性比较好。这也是今后这个行业需要解决的问题：这种一致性，你的工艺能不能解决？”吴朝晖指出，免疫细胞其实也有类似问题。

“细胞很神奇也很复杂，现在还有值得研究的地方。细胞到底是怎样的产品，应该怎么管理，或者说审核有什么样的标准，这也是值得探讨的。”吴朝晖说。

四、推动又一轮新药研发热潮

这些年，关于干细胞相关的临床试验一直在进行中，希望仍然不断传来。

2018年，南京鼓楼医院宣布，间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床试验效果不错，已有受试者病情好转并顺利怀孕生产。

而《自然》《科学》《细胞》等世界顶级刊物也在不断报道新的进展：在不同的临床试验中，科学家已成功使用人类胚胎干细胞来修复小鼠的听觉神经，用 iPSC 来治疗帕金森、脊髓损伤、青光眼、黄斑变性或修复受损角膜……

其间，也夹杂着一些争议。比如：间充质干细胞到底算不算干细胞？

卡普兰当初将其命名为干细胞并得到业界承认，是因为它们在体外培养中可以分化出骨骼和脂肪等多种组织。但后来研究者们发现，它分化成人体组织的情况在人体内并不会发生（不具有真正的“干性”）。随后还有研究发现，来自于不同组织的间充质干细胞的分子特征经常不一致，在基因表达和分化能力方面也存在巨大差异。后来，卡普兰也承认当时对它在体内分化能力的推测“是一个错误”。

不过，科学界仍然认同间充质干细胞的另一个功能：修复微环境，让其他细胞更好地生存。

王万民还记得在华南某公立医院工作时一个“很完美的病案”。那是一名48岁的糖尿病人，血糖很高、很难控制，脚被烫伤后造成大面积溃疡，深可见骨。“外科做了常规处理，再发展下去会恶化形成坏疽必须截肢。”王万民回忆。

当时，他受内分泌科之邀去会诊，参与了治疗。他的团队在病人的溃疡面周围注射了脐带来源的间充质干细胞。“一周后，伤口开始慢慢愈合。经过18天的治疗，伤口完全愈合。”他回忆，再去做加强CT，发生严重溃疡的下肢侧支循环已建立。

今年，看到细胞治疗的发展前景，他在深圳创立了一家公司，与医院合作进行包括干细胞在内的临床试验。

如今，全球有数千项与间充质干细胞相关的临床试验正在进行，探索使用它们治疗近千种疾病，包括类风湿性关节炎、急性心肌梗塞、中风、克罗恩病、慢性心力衰竭……这两年，还有研究团队用它进行了治疗新冠肺炎的临床试验，显示了一定效果：减少炎症，增加T细胞数量，并修复了一些肺部组织。

一些知名药企也在该领域有所涉猎。比如诺华正与Mesoblast公司合作，用这种干细胞研发治疗急性呼吸窘迫综合征的新疗法。

与间充质干细胞不同，iPSC和胚胎干细胞的分化功能仍然让人满怀希望。不过，它们也具有一定的致瘤性。科学界需要解决的是，如何降低甚至防止这种风险。

目前，科学家已可以将这两种干细胞在体外诱导形成类似相应器官结构和功能的细胞团，如肾脏、肝脏、前列腺、胰腺和视网膜等。

由于胚胎干细胞有伦理争议，业界用得最多的，还是iPSC。iPSC已对新药研发作出了贡献，还可能成为细胞治疗发展的下一个风口。

一些干细胞企业将这类细胞向药企销售，用于新药的分子筛选，以及在临床前试验中验证新药的效果和毒性。使用这样的细胞，可以减少实验动物的使用，还能提高新药研发的效率，大大降低成本。

此外，不少知名药企开始布局由iPSC开发的各种细胞疗法。这次福泰制药宣布的糖尿病治疗进展，即为一例。

还有药企将iPSC分化成NK细胞和T细胞，然后将其制成通用型的CAR-T和CAR-NK，比如美国细胞治疗企业Fate Therapeutics。该公司由此开发的一种通用型CAR-NK疗法，已获FDA批准上市。这家公司正与杨森公司和小野制药合作，利用其 iPSC 平台开发新型CAR-NK和CAR-T疗法。

近两年，中国也有多家专注iPSC药物开发的公司成立，并得到大笔融资。

医药魔方Pharma Invest数据库显示，2021 H1全球细胞疗法领域涉及融资约60起（包括IPO融资），总金额超73亿美元，其中中国超20亿美元。A轮融资数占比最高（28%）。所涉及的技术，包括热门的CAR-T、CAR-NKT等，也包括iPSC细胞疗法。

五、在乱象中前进

行业前景一片欣欣向荣之际，乱象仍然在。

“比如一些自媒体，今天宣称‘干细胞把刘若英的膝关节治好了’，明天‘干细胞让车王舒马赫恢复意识’。” 步步先生说。他指出，这种充满“希望”的大肆宣传，很可能导致虚假宣传替代真正的科学。这些都可能会为今后干细胞从基础向临床转化留下巨大隐患。

美国FDA也仍在与各种不规范的干细胞治疗斗争。

2018年，FDA又起诉了一家美国有影响力的干细胞公司，至少有4名患者在接受该公司提供的干细胞眼部注射后失明。2019年，FDA宣布已向20家相关医院和企业发送了警告信，还发布公告，表示将继续加大力度整顿干细胞治疗市场。

如今，干细胞对人类到底意味着什么？

北医三院院长乔杰近日在一个院企联合研发中心的揭牌仪式上说：

“对于干细胞来说，未来有无限的生命力。但前提是做好基础研究和临床转化，获取真正的循证医学证据的对照研究，还需要严谨的设计、严格的伦理审核，在实验过程中真正找到可能在未来提升治疗有效性、安全性的方法，这将是一项长期、持续的工作，只有坚持下去才能产生具有自主知识产权的技术产品。”

干细胞相关研究的发展，再次向人类展示了无数可能。但从“有潜力”、“有可能”，到真正适合临床大规模使用，还有非常漫长的路要走。这需要按现代医学的规则来验证——基于实验和可重复。

本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：方澍晨