泡在“药汤”里的鱼：当抗抑郁药流入自然

本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：Alexis Wnuk，翻译：Orange Soda，审校：兜虫，原文标题：《泡在“药汤”里的鱼：精神药物如何渗透水循环？》，头图来自：视觉中国

1988年，百忧解（Prozac）的面市被誉为一大突破，它能唤醒萎靡不振的5-羟色胺系统（彼时被认为是抑郁症的根源）并且副作用很小。其他类似的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）药物随后相继问世。

如今，使用抗抑郁药物的人数达到了空前的规模。据经济合作与发展组织的估计，其38个成员国的抗抑郁药物的使用量在2000~2017年间翻了一倍。在美国，服用抗抑郁药物的人群百分比在1988~2014年间增长了6倍。

近几十年来，使用抗抑郁药物的人越来越多，这产生了一个不易察觉的副作用：药物开始出现在世界各地的河流、湖泊和小溪中，而鱼群正在其间生活。即使是浓度极微的抗抑郁药物也会改变鱼类的大脑，影响它们的行为。

“针对许多物种的观察结果都表明，几乎所有种类的SSRIs都能在极低浓度下发挥效用。”行为生态学家托马斯·布罗丁（Tomas Brodin）说道。“实际上，在我们所采集的各地的水样中都能找到这些药物。”

布罗丁和众多科学家正为我们敲响警钟：抗抑郁药物及其他精神药物对野生生物的危害越来越大。这些药物会影响鱼类捕食、躲避捕食者以及交配的行为，进而损害整个生态圈。并且，我们的饮用水正是获取自这些河流和小溪，总有一天这些药物也会影响我们。

药物如何进入水中

当你服下一颗抗抑郁药，实际上到达你的大脑中发挥作用的只是适度的剂量。一般来说，抗抑郁药物“并不具有很强的生物可利用性^[1]”，美国化学学会绿色化学研究所的科学主任大卫·康斯特布尔（David Constable）如是说。据估计，舍曲林（sertraline，品名左洛复）在服用后只有不到一半的剂量能到达大脑，而剩余的剂量会被排泄出体外。“尿液或者粪便——那就是大多数药物的归宿。”康斯特布尔说道。

药物还可能通过不当的处置方式进入水体——药物被冲进马桶，从垃圾填埋场被滤出，还有从制药设备里排出。

含有药物的水会从下水管道进入污水处理厂，而大多数情况下这些药物成分不会被发现和处理。传统的污水处理设备“在设计时并没有考虑到要消除药物成分，因为此前我们根本不知道它们的存在”。来自布法罗大学的环境化学家戴安娜·阿加（Diana Aga）说道。

过去，由于无法测量水中浓度极低的药物，科学家并未意识到药物污染问题的存在。“这就好比在奥运会规格的游泳池里滴了一滴墨。”亚利桑那州立大学环境健康工程中心主任罗尔夫·哈尔登（Rolf Halden）说道。直到最近20年，能从水中检出如此微量的化学物质的技术才被广泛使用。而如今，在新技术的加持下，人们发现药物无处不在：从流经美国城市的河流，到澳大利亚国家公园（即使这样原始的地方也未能幸免）内的小溪，再到南极科考站附近的沿海水域。

“以往我们觉得‘噢，既然我们检测不到，那大概没什么影响。’”哈尔登说，“但现在我们知道事实并非如此。”

戴安娜·阿加（右）和博士生路易莎·安吉利斯正在从废水中分离化合物，来源：Meredith Forrest Kulwicki

吃了镇静药片的鱼

实验室里，摄入了抗抑郁药物的鱼的行为正如你能预见的那样：它们镇静了下来。为了降低被天敌捕食的概率，野生鱼类更喜欢躲在阴影中；摄入了抗抑郁药物的实验鱼类却对潜在的危险满不在乎，更常在鱼缸里明亮的区域活动。

并且，即使是与捕食者狭路相逢后，这些实验鱼类也很快就将这一经历抛掷脑后。在一项实验中，行为生态学家鲍勃·王（Bob Wong）以及他在澳大利亚莫纳什大学的同事测试了食蚊鱼（mosquitofish）在摄入了氟西汀（即百忧解）后如何应对捕食者的攻击。大多数的鱼在被潜在的捕食者攻击后，会尽量保持不动，避免再一次被发现，王说道。研究者把塞着橡皮塞的小金属管扔进鱼缸来模拟鸟类的攻击，并用摄像机记录鱼的活动。摄入少量氟西汀的鱼保持不动的时间更短，这说明它们紧张和恐惧的程度更低。

产生这一效果的原因可能是抗抑郁药物会抑制脑内压力反应系统的信号传递。在鱼类体内，压力会引起下丘脑、垂体和肾间腺体之间来回的信息交流，最终导致应激激素皮质醇的激增（这种压力系统被称为HPI轴，相当于人类的下丘脑-垂体-肾上腺轴）。而摄入了抗抑郁药物的鱼，HPI轴变得迟钝，血流中的皮质醇含量更少，研究结果表明这些指征代表攻击性和恐惧程度的降低。

在最近的一项研究中，王发现摄入氟西汀的古比鱼群（guppies，又名孔雀鱼）的行为会变得更加统一。他表示，这可能是个非常危险的信号。“多样性是决定族群能否存活的关键，尤其是在一个不断变化的世界里。”王说道，“在正常环境下，一些决策失误的动物会被吃掉或者更难繁衍后代。”但如果每个个体都无法正确决策，就会危害整个族群。

摄入了氟西汀的鱼还会变成糟糕的捕食者。两项研究分别表明，摄入了氟西汀的黑头呆鱼（fathead minnows）和条纹鲈（striped bass）需要花更长的时间捕获猎物，吃得也更少。正常情况下，突触内多余的五羟色胺会被神经元像吸尘器一样重新吸收，这一过程被称为再摄取。而SSRIs会通过阻断五羟色胺的再摄取，导致与受体结合的五羟色胺含量增加。下丘脑（大脑的饥饿中枢）内五羟色胺受体的激活程度升高会抑制食欲，导致鱼的进食减少。

抗抑郁药物还会扰乱鱼类的生殖繁衍。在一项研究中，摄入了氟西汀的雄性黑头呆鱼对雌鱼表现出了攻击性。将雌鱼诱引到自己的巢穴之后，雄鱼往往会杀死雌鱼，该研究的领头人、来自威斯康星大学密尔沃基分校的生态学家丽贝卡·克拉珀（Rebecca Klaper）说道。在持续给药的几周中，实验鱼的行为发生了变化。“它们变得悠闲起来，不再像对照组那样进行大量的性行为。”克拉珀说道。

而在王的实验室，摄入了氟西汀的雄性食蚊鱼则会花费更多的时间追求雌鱼，并且产生更多的精子。也有其他研究报告称，抗抑郁药物会诱发蛤蜊和小龙虾更多地产卵和生殖。

产生这一效应的罪魁祸首还是下丘脑内的五羟色胺信号的变化。五羟色胺会刺激下丘脑释放更多促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），进一步使得垂体释放更多的生殖激素。

最后，抗抑郁药物还会扰乱一些物种的学习和记忆功能。来自法国的研究者利用乌贼进行了一系列实验，发现抗抑郁药物文拉法辛（venlafaxine，一种五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）会危害垂叶（vertical lobe）的细胞生长，而垂叶对头足类动物的学习和记忆十分关键。高剂量的抗抑郁药物还会损害乌贼伪装自己的能力，研究者认为这是由于药物损害了视叶（optic lobe）的信息处理。

伯特伦和同事正在探究暴露在药物中是如何改变鱼类的解剖学结构和形态的，图中所示的雄性孔雀鱼就是一个例子。这张放大的切片展示了鱼的一些内部解剖，包括眼睛（白色大斑点状区域）以及脑（眼睛右上方的浅粉色块状区域）。来源：Michael Bertram

被放大的药物作用

只需要极小剂量的抗抑郁药物，就能扰乱大脑信号和改变行为。在王的实验中，水中的药物浓度只有18ng/L——正是那奥林匹克游泳池中的一滴墨水——让鱼群变得更莽撞和活跃。

这还不是那些微量药物的全部威力：鱼群可能会摄入并且在体内积累这些药物——也就是说，鱼群体内的药物浓度比我们在水体中测得的要高。在一项研究抗焦虑药物奥沙西泮（oxazepam）的实验中，布罗丁发现河鲈（European perch）肌肉中的药物含量是它们生活的溪水中药物浓度的6倍。无脊椎动物则更夸张，“有一些物种体内的药物浓度能达到水中药物含量的10到20000倍。”来自瑞典农业科学大学的研究者布罗丁说道。

药物的富集效应随着食物链向上而被愈加放大。在一项2018年的研究中，布罗丁和同事们估算出澳大利亚的溪流中的褐鳟鱼（brown trout）摄入的抗抑郁药物量相当于人类日均用药量的1/4。“这就像是水底到处散落着药片，而那些鱼和鸭嘴兽则正在吞食它们。”

另外，野外的鱼类和昆虫并不只会接触到单独一种药物。“在环境中有成千上万的药物，它们可能以很多不同的方式相互作用。”同样来自瑞典农业科学大学的研究者迈克尔·伯特伦（Michael Bertram）说道，他也是布罗丁的一位同事。

布罗丁和他的团队计划在下一个课题中研究药物之间的相互作用。“这些相互作用产生的不仅仅是单纯的混合物，我们还要关注那些绝不会出现在给人类的处方上的产物。”他说道，“因为环境中包括大量不同药物的结合物……那些药物可能有糟糕的副作用，现实中的内科医生是绝对不会给病人使用的，而鱼群正在其中游泳。”

2021年8月，伯特伦和他的同事在瑞典的于默奥镇收集幼年北部梭子鱼（northern pike）。“梭子鱼会捕食鱼类，所以经常被我们在行为实验中当作刺激被试鱼的捕食者。”伯特伦说道。例如，他们“让一只梭子鱼隔着一层玻璃游过，观察摄入药物/未摄入药物的被捕食鱼是否表现出自然的紧张行为”。

我们并非无计可施

日复一日，鱼群泡在药汤里。药物的种类和浓度可能会因人口密度、季节和水流量而每天不同。在阿加的研究中，她注意到新冠疫情期间水里的抗抑郁药物浓度有所上升。“不过样本量很小，所以我不想夸大这个结果。”她说道，“也可能是因为新冠疫情期间的水流量较低而导致我们测量到的药物浓度变高。”

“但是我非常确定的一点是，在我们采样的国家中，美国水样中的抗抑郁药物浓度远高于其他国家，并且药物种类更多。”

不管原因是什么，我们解决这个问题的对策不外乎两种。“要么减少向废水中排放有问题的化学物质，要么在废水再利用前用更严格的技术手段移除这些化学物质。”哈尔登说道。

前一种选择意味着需要更谨慎地使用药物。“这些药物是救命用的，所以我们对为挽救生命而造成一定的环境损害做好了心理准备。”哈尔登说道，“但也可能存在过度服药、不当使用和滥用药物的情况。”

更环保的药物设计能够限制环境中的药物量。药物往往被设计成稳定的物质——没人想要每30分钟吞一次大药片；为了避免这样的情况，制药行业研发出了不容易分解的化学物质，哈尔登说。这样就不用一直服药。“但如果一种物质能在我们的身体中存留24小时，也就意味着它也可能在环境中存留很久。”他指出。

研发出更具生物可降解性的药物一直是“我们这些热心绿色化学的药物工业从业者梦寐以求的”，来自美国化学学会的康斯特布尔说道。但这种想法可能并不现实。“一位药物化学研究员会面临很多要求，从药品的制作工艺，到它需要是生物可利用的，再到它需要是安全且有效的。”他说道。“要在药物设计中再追加一条额外的限制，‘听着，我们需要这种药物只在两年保质期内和人的体内保持稳定，接下来我们希望它能分解掉’——从化学上来讲，这很难实现。”

这样一来，就得从污水处理上想办法。幸运的是，我们现有的技术就能完成从水体中分离药物这个过程。在阿加的研究中，她提出了两种能在污水处理的过程中移除95%以上的污染物的对策：臭氧化处理可以将化学物质降解到能被微生物能分解并完全消灭的程度，她说道。而另一种方案，颗粒状活性炭，可以吸收所有类型的污染物——不过，就像你家里的净水器一样，活性炭需要经常替换。以上的两种处理技术都很昂贵，也没有得到广泛应用。

不管是选择支付昂贵的基础建设费用，还是无动于衷，最后为我们的不作为买单——我们总要付出代价。“事到如今，我们还以为人类可以和环境剥离开来，以为事物会以线性的方式出现、离开然后永远消失。”哈尔登说，“但事实并非如此。世界上没有收容废水的天堂；我们永远是这无休止的水循环中的一部分。”

事实上，已有几项研究报告称，在饮用水中检测出了微量药物，包括抗抑郁药物。

如果我们仍然不肯谨慎对待我们向环境里排放了什么，我们终将作茧自缚，哈尔登说道。“我们注定会漂浮在自己创造的化学物质中。”

原文：https://www.brainfacts.org/thinking-sensing-and-behaving/diet-and-lifestyle/2021/fish-are-swimming-in-happy-pills-heres-why-thats-bad-091521

[1]译者注：生物可利用性在药理学上指所服用药物能进入体循环，进而抵达作用部位的程度，是药物的一种药物动力学特性。

https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-bioavailability

本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：Alexis Wnuk，翻译：Orange Soda，审校：兜虫