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2021-12-04 19:59
阿尔茨海默新药971,在争议中是如何进医保的?

本文来自微信公众号:深蓝观(ID:mic-sh366),作者:郑洁、方澍晨,编辑:旧梦,头图来自:视觉中国


在阿尔茨海默症治疗药物甘露特钠(GV-971)附条件上市两年后,12月3日,它又进入了国家医保目录——这意味着,每当患者买它,医保会出钱报销一部分。


两年前的争议,此刻又再次爆发。只不过这一次质疑的焦点从“药监局为什么批准它上市”,转移到了“医保局为何让它进医保目录”?


在公众眼中,绿谷集团的甘露特钠,像存在于一个折叠世界。


一方面,它在规范化的流程里畅通无阻:用学界逐渐认可的“脑肠轴理论”假说,在22年内世界上没有治疗阿尔茨海默症新药的出现时,通过了国家药监局的附条件审批上市;如今,又通过了国家医保目录的谈判。


在另一个领域里,它却遭遇了冰火两重天的质疑。自其附条件上市后,科学界的一些科学家反应强烈,它遭受到的最激烈否定是:首都医科大学校长饶毅在流传于网络的一封举报信中,公开表示“甘露特钠不造假不可能”。


随后,对绿谷集团创始人吕松涛过往销售“灵芝孢子粉”等经历,反对的人们据此做出“甘露特钠不靠谱”的结论,但不过是这种质疑观点的情绪性放大。遗憾的是,甘露特钠的使用数据不足,让一些坚持科学验证的科学家们停留在不能证实也不能证伪的模糊地带。


此外,让观望的人群更加疑惑的是,它上市后,却一度面临一波疯狂的购买潮,最火热时甚至需要“托人购买”,也面临过短暂的断货潮。但一个月三、四千元、一年4万多的甘露特钠,对一万美元人均GDP的中国老百姓来讲,不是一笔很容易承担的花费。


随后更多的情况是,一些花不起钱买药的患者及其家属,表示“无奈放弃甘露特钠,只能开医院里医保报销的阿尔茨海默症药品”。据一位了解甘露特纳的销量情况的人士透露,因为价格高企导致药物的销量情况“不是很好”。因此,降价进医保,成为企业、患者、医保部门在“某一阶段特殊时期”的三方诉求。


“因价格因素导致患者买不起”的现象,被抽象归类为“临床需求”,成为医保目录综合组评审专家的一个指标,并在最新医保目录评审中,和安全性等指标一起,成为它通过综合组专家评审的关键因素。


神经内科的临床医生,是除患者之外最有发言权的群体之一。多位给患者使用过甘露特钠的神经内科医生表示,阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病,症状会不可逆地发展。


现有上市的所有阿尔兹海默治疗药品,都不能根治,只能“延缓症状”,而症状的延缓对患者自身大多情况下是“主观感觉”。


他们唯一的共识是,甘露特钠是同类药品中,“副作用最小的”。至于是否在已有药品中是“治疗效果最好的”,没有医生给出一个肯定的答复,均认为“需要更多的临床数据验证”。


此次进入医保目录的甘露特钠,在价格上降了近70%——患者一年的自付费用,由4万余元,变为几千元。在诸多争议之外,可以肯定的是,进入医保并降价后的甘露特钠,将会赢来患者使用量的大增。


它是否是一个有明确疗效的药品,至今没有统一的结论;但它确实是一个这个时代阿尔茨海默症群体期待的一个好的“产品”。


和当年吕松涛热销的“灵芝孢子粉”,这种契合人们“绝望中找希望”心理需求的保健品不同的是,甘露特钠有自己的“药品开发流程”,并且通过了药监局评审,如今还进入医保目录——这是它在真实世界中能找到的、比广告更好的背书。


在对人性“绝望中找希望”的把握上,吕松涛一直都很擅长。


进入医保目录后的甘露特钠,将会有更多患者使用,这会生成大量真实世界的使用数据,这是药监部门需要的“附条件上市”的关键,也是科学家们、临床医生在未来是否能达成一致的唯一要素。


一、为何通过医保专家组的评审?


2020年,甘露特钠曾为进入医保目录提交过申请材料,但在综合组评定的时候,没有通过。


医保目录调整的流程是,企业根据国家医保局的要求,对有资格参与目录调整的产品进行申报,国家局对申报材料进行审查并公示通过审查的产品名单,然后组织专家进行评审。


先是综合组专家从有效性、安全性、经济性、创新性和公平性的维度,初步圈定备选名单。


之后,国家医保局组织临床专家对备选名单上各自专业领域的产品进行评审,提出增添和删减的修改建议。


最后,综合组结合临床专家的评审意见,确定有资格谈判的药品名单。国家局会通知相关申报药企,企业准备并提交谈判资料。


因此,综合组是第一关。后续需要药物经济学组进行价格测算,如果企业谈判的价格,在药经组测算的价格幅度内,就可以进入国家医保目录。综合组测算主要是根据临床价值、创新价值、公平性、安全性和有效性等几个主要纬度进行测算。


一位相关人士透露了去年甘露特钠没有过的原因,“可能是因为这个药品刚上市时争议比较大,而且上市时间短,使用数据不够多,所以在综合组评定时没有通过。”


在多位临床医生看来,阿尔茨海默症并不是没有药,而是没有“特效药”。之前使用的一些药品,在安全性上效果不是很好,但通过一年的使用效果,他们发现,甘露特钠的安全性是强项。一些参与综合组评定的专家认为,“在安全性上,算是填补了空白。”


一位综合组专家认为,中国的阿尔茨海默症患者人群大,负担很重,一个家庭如果有一个患者,全家都受影响。“按道理讲的话,临床需求还是挺强烈的”。


在专家看来,患者有强烈需求,一个通过药监局评审上市、且安全性突出的药品,如果医保不通过谈判降价、减少患者负担,那么最终的结果是:老百姓高价买药或者买不起药。


甘露特钠的定价,一个月的费用是四千元左右,这个定价对中国普通老百姓来说,价格高昂。定价高的原因是投入大。


2009年,绿谷下注甘露特钠,据了解,先是花900万美金买下了其开发许可权。此前,这个药品已由上海药物研究所耿美玉团队研发了12年。如果仅综合组通过,其降价幅度在药物经济学组测算的价格范围之外,也不能最终进入医保目录。


随后在11月11日医保目录最后一天的谈判中,绿谷代表极为低调地参与,低调到现场的媒体几乎都未发现。


最终,在医保谈判专家的努力下,它的降幅近70%,一个患者每年的自付成本降低到只有几千元。“医保谈判的目的在于,需要这种药的患者,都可以负担得起。”一位专家表示。


二、争议中的获批和疗效


由于多年来阿尔茨海默症领域缺医少药,而这又是一种对患者和患者家庭都极具消耗的疾病,因此,患者对阿尔兹海默新药的需求非常大。


“Hope keeps men alive”,一位曾从事市场准入工作人士表示,健康的人不能理解这种热望,而患者及其家庭也理解不了有新药却用不上。压力摆到了各地医保局面前,“争议与否不好评判,只能说绿谷这个药通过了医保局的审评规则,”另一位业内资深人士表示。


刚上市时,甘露特钠一度有卖断货的情况,但这并非常态,大部分情况下它不是一款卖得好的药。


在一位药企销售人士看来,患者对它有需求,但是药价贵阻挡了需求的实现,如果价钱可接受,即使有学术界的质疑,“患者还是想试试甘露特钠”。而且,除了阿尔茨海默症领域药物稀缺外,副作用相对小也成为它的优势。


但药的作用是治病,副作用小绝非是它首要立足点,它的疗效到底好不好,多方采访结果显示,在学术界和临床上对此评论都很模糊。


首先,对“疗效”怎么定义就已经出现分歧。


在其上市后不久,饶毅对该药的临床试验数据和背后研发人员论文多次发文质疑,这对于该药影响很大。据绿谷发布的声明,绿谷认为饶毅的质疑使得公众被误导,已经到了“将国家一类创新药解读为‘假药’”的地步。


“全然假药”是一个说法,而临床上也有一种声音认为,它对于阿尔茨海默症有缓解症状的作用。对这种不可逆的疾病,目前所有药品仅能缓解而无法根治。中华医学会精神病学分会组织编写的《中国老年期痴呆防治指南(2021)》中,推荐轻中度AD(阿尔茨海默症)选用甘露特钠,对医患来说,权威指南的推荐无疑是一种背书。


“相比美金刚、卡巴拉汀、多奈派奇这些药物,甘露特钠的临床效果要好一点,”安定医院一位资深精神科专家表示,“所有治疗老年痴呆的药,没有一个是有明显效果的”,可以尝试它的原因在于“效益比风险更大一些”。


但安定医院的专家也强调,目前甘露特钠缺乏更大范围的数据,“不像美金刚、卡巴拉汀的研究那么多,还需要看国外进一步的研究。”北京医院神经内科专家也表示,由于药价贵,临床应用数据少,甘露特钠的疗效需要进一步观察,只能等“进了医保后用得多了,再看看效果。”


除了临床上使用少外,由于阿尔茨海默症的特殊性,其“症状缓解”也是一个主观评定,一些神经科医生无法确定,他们的病人在服用甘露特钠后症状有缓解,这到底是病程的原因?是安慰剂的心理效应?还是甘露特钠真的奏效了?


目前,对甘露特钠疗效的评价处境尴尬,说是保健品不准确,说它是疗效明确的药在现阶段又似乎“言过其实”。以上药企销售人员认为,如果不是阿尔茨海默症同类药极度稀缺,甘露特钠地位不会像现在这么高。


于是,这形成了一个莫比乌斯带。甘露特钠的进医保之路,既在规则上合理,又透着点奇怪,很多规则在面对它时似乎都变得不确定。


“合理”是指,甘露特钠从一开始就瞄准了填补临床用药上的空白,也符合中国药监局附条件批准上市条件,符合进国家医保目录条件,最后也通过了谈判大关。但与此同时,它的临床数据和疗效又存在争议,进入医保后放量开处方,反而还会成为检测其真实世界数据的一个契机。


但也有声音认为,阿兹海默属于慢行进展性疾病,进入医保后在真实世界里需要多大的样本量、多长时间来积累数据?这也是一种不确定。


在中国药监局已经批准上市的情况下,一方面是患者需求极大,另一方面是学术界部分科学家的质疑和临床效果的不确定,医保局不管选择哪一边都注定充满争议。


“附条件批准的药品,进医保目录后是否也应该设置一些额外的条件?”以上前市场准入部门人士表示,如果未来能做到医保基金按绩效付费,可能会解决一部分争议,但“目前中国还没先例,条件还未成熟”。


此外,在积累一定时间的真实世界数据后,对于甘露特钠药效到底如何,国家药监局应该有决断,在发现条件不满足后,附条件上市的药品,药监局也应当能够撤回。


三、上市背后的争议,全世界都一样


与甘露特钠类似的是,今年,在美国,同样是一款治疗阿尔茨海默症的药物上市,引起了巨大争议。


这款药物是渤健研发的阿杜卡玛单抗(商品名Aduhelm)。2021年6月,FDA宣布通过加速批准程序批准它上市。


这其实是绕开了外部专家委员会的反对意见。委员会11位专家中,有10位认为没有足够证据证明这种药物的疗效。这款药物被批准上市后,FDA专家委员会有4人离职。此外,有医生公开声明,说决不会向病人推荐这一药品。


与甘露特钠胶囊类似,这款药物同样是有条件批准上市。FDA要求渤健继续开展临床试验确定该药的疗效,如果之后的试验未能验证临床效益,FDA可能会撤销批准。


这些争议的背后,是阿杜卡玛单抗的试验数据不充分。


阿尔茨海默症是一种较为常见的神经认知疾病,致病机理至今未知。


阿尔兹海默症、帕金森症等神经退行性类疾病,近几年研发空间非常大。“这些病症因为不断发现新靶点,但已上市的药品是有限的,反倒是充满药物研发空间的。”一位研发此类药品的科学家表示,世界级药企都在这一领域投入甚巨。


不过,虽然新靶点和新希望不断出现,阿尔茨海默症多年来的药物研发,仍然主要是围绕其常见的病理特点展开,尤其是大脑中β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的病态积聚。甘露特钠和阿杜卡玛单抗,很大程度上都是如此。


阿杜卡玛单抗的两项全球三期临床试验,都曾因“可能难以到达主要疗效终点”而中止——数据显示,它对阿尔茨海默症及其引起的轻度认知功能损伤没有改善作用。不过,渤健随后分析称,那两项试验中,一项主要终点“达到了统计学差异”,另一项没有。渤健还宣布,两项研究都显示β淀粉样蛋白斑块减少,这也是FDA随后批准其上市的理由。


阿杜卡玛单抗获批背后的一大推力,是阿尔茨海默症患者以及家属群体。


直到如今,针对这种疾病的药物不少,但都只能暂时缓解症状,并不能让患者的认知不再继续减退。


这种疾病给患者和家人带来的痛苦,都十分漫长,让人疲惫而绝望。


对此,哈佛医学院的精神病学与医学人类学教授凯博文(Arthur Kleinman)有深刻体会。他曾独自照护患病妻子凯博艺(Joan Kleinman)十年,看着这位优雅、博学的汉学家,从无法阅读、无法开车开始,一步步逐渐失去判断力、基本生活能力,还有安全感。


2001年至2009年,凯博文的每一天几乎都被繁重的照护任务填满。随着妻子病情加重,他的负担也越来越重。每天早上,他需要叫妻子起床,带她去卫生间、给她递厕纸、给她洗手。到后来,甚至还需要给她喂饭、洗澡、梳头、挑选并穿上衣服。


最后几年尤为痛苦。她开始经常处于狂躁状态,还变得极度偏执,总认为丈夫要伤害她。这位曾经温柔优雅的学者,经常躺在地上扭动身体、大吼大叫,砸家里的东西。


后来,凯博文在《照护》一书中,记录了那些经历。他在其中写道,她患病的终末期,是全家的“黑暗时刻”。“忍人所不能忍”“绝望与彻底的疲惫”“无望与无力”,他用这些词来描述自己的那些年。


阿尔茨海默症给患者及家人带来的痛苦如此之大,因此,在阿杜卡玛单抗获批上市过程中,得到了美国阿尔茨海默症协会等患者组织的巨大推动力。这些组织的成员,许多都是患者的家人。


学界认为该药物数据不够、还需更多试验。但患者组织发言人表示,他们都等不及了,现有证据对他们来说已经够了。2003年以来,阿杜卡玛单抗是第一个达到被FDA考虑程度的药物。


学界指出该药物副作用大。患者组织发言人说,所有药物都有副作用,万一出现副作用可以停药一段时间再继续吃。


这些患者组织还向FDA发出信件,表示对审批通过的巨大期待。


阿杜卡玛单抗在有FDA评审为此辞职的巨大争议中上市,销量却出乎意料地没有达到预期,关键在于美国临床医生不认可,不给患者开具这个药品。同样,也许甘露特钠在中国的销量会走向相反的道路,但它同样面临真实世界数据的考验。


四、进医保目录不是终点


无论是中国,还是海外,有时候需方想要的,和他真正需要的并不一定在同一根弦上。更何况,对于阿尔茨海默症患者,目前还没诞生他们“真正需要的”根治型药品。


回到甘露特钠为什么能成功进入今年的医保目录,首先,它是得到了药监局的附条件上市批准;其次,综合组和临床专家都认为它的存在“有足够的理由和价值”;最后,医保这两年,开始有余力来为这种“价值”埋单。


如今,971进医保后,可及性有了一个提高,大量的真实世界数据很快便会产生,未来它的获批到底意义如何,很快也会有答案。


本文来自微信公众号:深蓝观(ID:mic-sh366),作者:郑洁、方澍晨,编辑:旧梦

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