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本文来自微信公众号:液态青年(ID:liquidyouth),作者:姚家怡、高敏,头图来自:视觉中国
一粒药10毫克,儿子每天要吃20毫克。黄英盘算着,有了这盒50粒的药,意味着儿子可能断药的日子,又推迟了25天。黄英的儿子患有LGS癫痫综合征,是癫痫病中极其难治的一种罕见类型。
11月底,一名癫痫患儿家长把这盒药转给黄英,转让价是680元。由于持续数月的缺货,药价高出平常两百多元,对于家庭月收入往往不足3000元的黄英来说,这是一笔不小的开销。可一旦断药,儿子很可能“每天发作上百次”——失神、眨眼、肢体僵直。
这盒药来得不容易,大约从10月开始,它原有的购买渠道几乎全断了。患儿家长组建的微信群中,充斥着“谁家有多余的药”“哪里能买到”的提问,一名患儿家长告诉液态青年,最近,家长群几乎成了药物转让群。
但最终,黄英决定将其中的20粒药分给另一个母亲。这位母亲告诉黄英,她的孩子只剩5天药量,而且目前服用的药物能把病情控制住——他和黄英的儿子用的是同一种药。
“都是这种孩子的妈妈,看别人的孩子跟看自己的孩子差不多,能帮一点是一点。”黄英想着。
这是一种名为氯巴占的药物,可用于治疗难治性癫痫病。
氯巴占药片,图片来源:Medicine knowledge Hindi
早在1995年,医药学刊物《医药导报》的文章《新型抗癫痛药物在儿科的应用及安全性》中,就介绍了氯巴占的药效;2013年,上海交通大学附属第一人民医院药学部研究者发布过一篇新药述评,介绍了氯巴占作为LGS(一种罕见的癫痫病)的一种新型辅助治疗药物,已在许多国家用于治疗难治性癫痫,具有疗效确切、安全性高、耐受性良好的特点。但是,目前仍未有国产的氯巴占药物,也未有进口。
与此同时,氯巴占属于精麻类药物,是国家二类精神管制药品。
近日,这个并不为人熟知的名字频繁出现在公众视野中,缘于一则消息——今年9月,河南郑州的一位患者家长在购药时,因替代购接收氯巴占包裹并转寄,而被认定为“贩毒”。而在她的背后,是上千名买不到氯巴占给孩子治病的家长,11月28日,他们发布了一封联名求助信。
缺药
“我们的药快没有了,找了很多人都说买不到,怎么办呢?”11月25日中午,一个罕见癫痫患儿家长给“松松爸”打来求助电话。
松松爸,罕见癫痫患儿家长社群“一米阳光”的创始人。他在2011年创办社群,而他的儿子则患有婴儿痉挛症——一种罕见的癫痫病。上述家长在电话中提到的药,指的就是氯巴占。
就在这通电话的两天前,河南省郑州市一名罕见癫痫病患儿母亲收到了当地检察院的《不起诉决定书》。尽管没有被提起公诉,这位患儿母亲仍旧被检察院认定构成走私、运输、贩卖毒品罪。而她的“犯罪事实”正是在为儿子买药时,替代购接收并转寄氯巴占的药物包裹。
但多名需服用氯巴占的患者家长对液态青年表示,这款药物是国内正规公立医院医生建议使用的,也有家长提供的病历本上写有此药。而且在癫痫治疗的公开医学资料中,也可见国内医生介绍这款药物。
家长提供的病历资料, CLB即氯巴占。图片由受访者提供
检察院的不起诉决定无法解决家长们的购药难题。
“再不想办法,这些孩子都有可能断药”,松松爸意识到。他开始在各个患儿家长的群里,问哪些家长是需要氯巴占的,有需求的家长数很快超过1400。有家长提议可以写公开求助信。
在此之前,不少面临着孩子断药问题的家长,通过各种渠道反映过情况,却没有得到解决方案。
这封名为《如何让我们的孩子活下去?》的公开求助信,在11月28日发出时,已经有超过1000名家长签名和盖手印。
家长的联名信息。图片来源自:家长公开求助信
松松爸告诉液态青年,截至发稿前,他们社群中统计得有氯巴占用药需求的家长已有1573人,而各家的药物余量平均只够用1.5个月,其中包括现居广东东莞的凌凌妈。
她的儿子凌凌今年4岁半,患有难治性癫痫,发作时会愣神、不停地眨眼睛、咂嘴等,病情不稳定时,这种发作每天会出现上百次。儿子发病后,她一直全职在家照顾孩子。
“看起来症状挺轻微,其实对他的智力发育影响非常大”,凌凌妈对液态青年解释,“它是‘全脑放电’的,如果一直这样发作下去,孩子的发育可能会慢慢倒退。”
据中国抗癫痫协会介绍,癫痫是神经科最常见的疾患之一,癫痫发作的本质是大脑神经细胞异常的放电;持续大发作可损伤大脑,复杂部分性发作的持续状态也可造成大脑功能的潜在损害。
癫痫发作时的脑电图。图片来源:doctorsaustralia
凌凌两岁时开始发病,经过长达一年的药物调试,才依靠药物稳定在不发作的状态。现在,凌凌每天需要服用三种抗癫痫药,其中包括20毫克的氯巴占。
凌凌妈告诉液态青年,大约在一年前,医生提出可以尝试用氯巴占,医院没有这款药,需要私下购买。虽然氯巴占没有国产药,但是在难治性癫痫患儿家长群里,它是不时会被提起的药名。凌凌妈也知道,不少被诊断为难治性癫痫的孩子都试过这个药。
多名长期服用氯巴占的患儿家长告诉液态青年,用药都是经由医生建议的。患儿家长们也知道不少代购渠道,代购价格有一定差异,通常每盒药价在350~500元。他们从来没有想过这款药会断货,甚至与“毒品”扯上关系。
早在今年五六月份,凌凌妈就察觉到氯巴占的代购价格因货少而上涨,她多买了一些囤起来,在接下来的几个月,药价最高时涨到了850元。到了今年10月,家长几乎无法在代购处买到药。
彼时,警方已经开始调查前述案件中购买氯巴占的患儿母亲。
代购缺货之后,家长们开始海外直邮买药。凌凌妈也在11月中旬时,在德国一家药店订购了氯巴占,记录显示药品包裹正在海关检验,但她觉得,能收到这份包裹“希望渺茫”。
更让凌凌妈担心的是,这份包裹可能带来麻烦。她从其他家长处得知,有家长因为从海外直邮购买氯巴占,被警察带去谈话,“我也怕哪一天,警察突然找上门,要带我去做记录或者调查。这些事都很麻烦,家里有一个生病的孩子,(害怕因此)耽误了他的病情。”凌凌妈说。
她无法理解“毒贩妈妈”的案子,觉得即便最终没有起诉,但整个过程都在耗费时间和精力,至于个人名誉的损失更是没办法补偿。而整个事情的起因,只是为了给孩子买药治病。
“这是药啊,怎么是毒?多伤人心。”黄英在群里看到代购氯巴占被定性为“贩毒”的消息后,同样无法理解。她的家里现在只剩下30粒氯巴占,3岁半的儿子眼看还有半个月便会断药。
黄英家在湖南的一个县城,儿子在八个月大时开始发病征兆。发作时,会快速点头,一连十几二十次,发病严重时,一天会发作一两百次,并伴随失神、眨眼、僵直等癫痫发作症状。
“24小时随时随地我都要看着”,黄英告诉液态青年,目前用药也只能减少发作次数,孩子还是随时会无征兆地发作,甚至直接摔在地上。他经常半夜不睡觉,看到东西就塞到口里或者扔掉。
黄英的丈夫是技术工人,每月收入两三千元——这也是全家唯一的收入来源。大儿子正在上小学,而患有癫痫的小儿子每月的药费已近一千元,如果要到周边城市的医院做检查的话,一趟的花费就要五六千元,一家人因此长期靠亲戚接济度日。
黄英坦言,即便在代购还通畅的时候,也承担不起多囤药。
前阵子花680元接收其他家长转让的药,是她目前能想到的唯一办法,“只要有人转,再贵也要买,总不能给孩子断药”。
一名主治儿童癫痫、执业超过15年的儿童神经内科医生贡龙(化名)告诉液态青年,实际上,长期服用氯巴占的患者因缺药而停用后,一般不会立刻出现问题,主要影响的是发病程度,即病情控制效果的差异。另外,当患者在一个长期不发作的状态时,突然再发作,病情有可能变得更难控制。
世界卫生组织的资料显示,与普通人群相比,癫痫可使患者过早死亡风险增加三倍。2001年《中华神经科杂志》的一篇综述文中解释,癫痫患者的非自然死亡原因主要有以下几种情况:癫痫持续状态造成的窒息及脑功能衰竭、癫痫发作造成的意外事故、自杀、死于引起癫痫发作的原发病、与治疗药物有关的死亡、猝死。
此外,中国抗癫痫协会的资料提到,大发作的持续状态是一种可威胁生命的严重发作情况,持续发作会损伤大脑、心肺、肺脏、肾脏等多个脏器,甚至造成死亡。
试药
而这些眼看要断了的药,其实是难治性癫痫患儿家庭用一年甚至两年时间试出来的,期间伴随着孩子们无法控制的不断发作。
黄英用本子记下儿子试药时用过的每一种药,喜保宁、泼尼松、氯硝西泮……儿子在14个月大时确诊,随后一年多的时间都在试药,也试过激素治疗、生酮饮食,均未能抑制发作。一年多前,黄英儿子开始用氯巴占,直到现在,他的病还是没能控制住,药物只能让发作次数从一天上百次,降低到三四十次,而这种用药搭配已是目前最优方案。
黄英儿子的用药记录。图片由受访者提供
在儿子确诊LGS癫痫综合征的那天,医生就告诉黄英,这是“癫痫中的癌症”。她和丈夫一度以为孩子无药可治,后来加了患儿家长群,了解到孩子其实还有得救,才开始往更大的医院求医。
黄英记得,每次调药都要让新药从最少的量开始,慢慢加到最大的量,控制不住发作后,再调别的试,或者多加一种药。药吃得多的时候,一天要吃五六种。后来,医生说实在没办法,这样大量吃药也会出问题,就减掉了一些药。
在临床上,患者被诊断为难治性癫痫病的,都是经过两种抗癫痫药物治疗后,均不能抑制发作的类型,至于像LGS癫痫综合征、Dravet综合征等更为罕见的癫痫病类型,则更是难以靠现有常用抗癫痫药抑制发作。
儿童神经内科医生贡龙(化名)告诉液态青年,抗癫痫药物基本都属于抗发作药,即主要效果是抑制癫痫发作,而药物治疗则是癫痫治疗的首选方案。癫痫的治疗是个体化治疗,即便是同样类型的癫痫,在治疗药物上也可能存在很大差异。此外,很多病人的病因是不清楚的,医生要依靠经验,针对发作类型、脑电图情况来选药,没有一个药能保证用上后肯定有效。至于药效也需要一段时间观察,通常要两三个月才能观察到效果。
在2016年至2019年,张月带着患有癫痫的儿子皓皓试跑遍了北京、上海的大医院,找过外科、内科的专家,前前后后尝试了十多种医生推荐的新药——都没用,反而各有各的副作用——孩子要么变得“很软,一直躺着,爬不起来”,要么会皮肤过敏、起皮疹。
其中有一段时间,皓皓在服用氯巴占后,癫痫没有再发作了。然而,半年后,他又再次发作,“一次点一下头”,强度比之前增大了许多,总的发作次数变少了。
皓皓是5岁时发病的,那段时间,他会突然快速点头,一次点十几下,严重的时候,一天发作十来次,换句话说,一天他会点头100多次。其后,皓皓被诊断为难治性癫痫,同时确诊了中重度孤独症。癫痫和孤独症均是神经系统疾病,且研究显示,两者有一定关联,癫痫患者共患孤独症或检出孤独症症状的比例更高,反之亦然。
同时患有孤独症的皓皓,今年已经10岁,但智力只相当于一两岁的幼儿。癫痫发作抽搐时,他也不会喊叫,摔倒了也不会喊疼,但张月能看到,孩子面部表情是抽搐和痛苦的。
患病之初,皓皓试用过激素治疗,原定疗程三个月,才吃了一个月激素,5岁的皓皓就从40斤胖到了80斤,癫痫却仍在发作;在2019年11月,皓皓在上海做了迷走神经刺激术(VNS,通过植入一种微型刺激器,间歇性电刺激迷走神经来控制或减少癫痫的发作的手术),花费了12万元,“当时只能孤注一掷了”,然而“目前看来,也没什么效果”。
如今皓皓的病情仍无法完全控制,五年的试药之后,唯一能降低发作频率的用药方式还是服用氯巴占,现在他每天需要服用50毫克。
陈柳(化名)的儿子同样经历了漫长的试药过程。
陈柳一家住在浙江的一座二线城市里,她的儿子今年6岁半,但认知和运动水平仍停留在两三岁。陈柳在儿子一岁时发现他发育迟缓,到两岁开始每天抽搐,在上海的大医院确诊了癫痫。接下来的两年,他们辗转在江浙沪的大医院看病,却一直没找到有效的药物和治疗方案,直到孩子4岁时才在北京的医院查出病因——新发基因突变,且癫痫的类型很罕见。
四处求医的过程中,伴随着不断试药,当药物方向“对症”后,陈柳看到儿子的发作次数开始下降,从一天上百次,到五六十次,再到四十次,二十次。这个发作次数减少的过程,花了大约三年时间。
发作频繁的时候,孩子时常会直接摔倒,从脸到脚全是淤青,整个腿更是青得“乌七八糟”,“就像触电了一样,人抖一下,突然就摔下去,”陈柳描述,“我们正常人摔下去会有一个手的本能反应,但他肌肉反应一点都没有,所以直接就磕过去了”。此外,孩子还很容易生病,生病最频繁的那段时间,一个月就会感冒三次,同时会发高烧,严重时四五天都不退。
到了今年,陈柳在孩子身上看到了明显的改善,发作次数下降到二三十次。从3月开始,儿子能够说出像“爸爸”“妈妈”“抱抱”“我要”这种简单的词,能和人有一些轻微的互动,开始能有一点点的小跑,最近两三个月还学会了跳。
在经过三年多的调药后,陈柳得到的这一比较有效的用药方案里,就有氯巴占。她用绝望和害怕来描述得知氯巴占断货时的心情,“我很害怕他再回到一天抖上百次,然后摔得整个脚都是乌黑,头上全是乌青的那种(状态),真的很害怕回到那段时间”。
换药之难
陈柳很难理解氯巴占购买受限的情况——孩子在这一年好不容易能有进步,而且明明有药可用,却受到各种各样的限制,最后有需要的人没法用药。
主治儿童癫痫的医生贡龙(化名)介绍,目前国内能购买的药物里,基本只有氯消西泮能起到与氯巴占类似的药效,两者都同属于苯二氮䓬类药物,只是氯消西泮的副作用更大,而且更容易耐药——有的患者服用一段时间后,就不再有效了。
他强调,抗癫痫药物的药效有很大的个体差异,所以无法认为氯消西泮可以“替代”氯巴占,而且确实有患者服用氯消西泮效果不好,换上氯巴占情况就稳定了。此外,在实际诊疗中,很多时候医生基于患者病情,把国内能买的药都试过,也不起作用,才想别的办法。
2020年7月,医学刊物《江西医药》刊登了一项江西省儿童医院神经内科的临床观察报告,简述了患儿在家长要求下,采用氯巴占药物联合治疗的经过。
这一临床案例中,患儿43个月龄,确诊Dravet综合征(一种难治性癫痫)。这名患儿因原有治疗方式在抽搐控制上不理想,家长拒绝生酮饮食治疗(一种脂肪高比例、碳水化合物低比例、蛋白质和其他营养素合适的配方饮食,可用于治疗药物难治性癫痫,最常见的并发症是血脂异常和胃肠改变),在咨询该院和国内外专家后外购氯巴占,经伦理委员会批准及签订家属知情同意后,给予使用。
其后,该名患儿又增加了另一种外购药司替戊醇,并采用“司替戊醇+丙戊酸钠+氯巴占”的治疗方案。据该院后续两年余的随访,患儿发作频率减少90%以上,每次发作的持续时间缩短,无明显的不良反应。
该临床报告建议,当Dravet综合征患者在国内常见的丙戊酸钠和托吡酯治疗效果不佳时,应尽早建议生酮饮食治疗;若家长不能接受生酮饮食或疗效不佳,有条件者,“司替戊醇+丙戊酸钠+氯巴占”三药联合治疗亦可作为一种治疗选择。
陈柳和黄英的孩子都是在试用过氯消西泮后,才改用氯巴占。
陈柳记得,儿子当时试用了应用药量1/8的氯消西泮后,几乎一整天都在睡觉,就算醒来也会很短暂。她觉得药的副作用太大了,使得整个人没有了生活质量,所以马上停用氯消西泮。黄英的儿子在之前的治疗中,也吃了将近一年的氯消西泮,吃完后,孩子显得很“软”,很难走路,而且抑制癫痫发作的效果只在最初期有,后来便没有效果了。
去年1月,重庆医科大学附属儿童医院住院医师李思佳发布了一篇《苯二氮䓬类药物治疗癫痫应用进展》,其中介绍称,氯消西泮被推荐用于各种类型癫痫的二线辅助用药,副作用包括有嗜睡、头昏、乏力、眩晕、言语不清、记忆力障碍、共济失调及行为紊乱、计算力下降、流涎、支气管分泌物过多等;氯巴占应用于癫痫的辅助治疗,在许多国家也被用作儿科癫痫的一线抗癫痫药物,常见不良反应有嗜睡、共济失调、疲劳和攻击性。
该文提到,氯巴占与其他苯二氮䓬类药物相比,其不良反应更少见。
前述的儿童神经内科医生则表示,氯巴占常用于治疗难治性癫痫中的几种特别类型,并作为一种辅助性药物,在联合用药中使用。有医学研究资料显示,氯巴占在联合常用抗癫痫药物使用时,可以明显增加针对Dravet综合征的疗效;氯巴占作为LGS(难治性癫痫类型)治疗药物,具有长期的安全性和有效性。
法律之外
但现实的另一面是,氯巴占在国内并没有正规购入的渠道,而且属于国家管制药品,海外代购氯巴占更有法律风险。
根据《刑法》第357条对毒品的定义,国家规定管制的能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品也属于毒品,氯巴占的确符合这个定义。但《禁毒法》第二条第二款规定,根据医疗、教学、科研的需要,依法可以生产、经营、使用、储存、运输麻醉药品和精神药品。
因而,在长期从事涉毒案件辩护、北京盈科(广州)律师事务所律师王红兵看来,如果管制药品卖给吸毒人员或贩毒人员,则属于《刑法》意义上的毒品;如果用来治病,就是药品。从药物最终流向罕见病的治疗来看,“它是药品,而不是毒品。”
前述案件中被认定为”贩毒“的患儿母亲。图片来源:红星新闻
王红兵还提到了2015年公布的《全国法院毒品犯罪审判工作座谈会纪要》。《纪要》对毒品犯罪适用法律的一些具体问题提出了指导意见,其中表示,“行为人向走私、贩卖毒品的犯罪分子或者吸食、注射毒品的人员贩卖国家规定管制的能够使人形成瘾癖的麻醉药品或者精神药品的,以贩卖毒品罪定罪处罚;但若出于医疗目的,违反有关药品管理的国家规定,非法贩卖,扰乱市场秩序,情节严重的,则以非法经营罪定罪处罚”。“即不以涉毒罪名定罪处罚”,王红兵向液态青年解释。
另据2014年两高《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》,非法经营数额在十万元以上,或者违法所得数额在五万元以上的,应当认定为“情节严重”。“卖这种管制药品经营额达到十万,或违法所得五万以上才入罪。”王红兵分析。
值得注意的是,在2017年,已经发生过一起涉及氯巴占销售的刑事案件。深圳福田人张某被指控,在未合法取得许可的情况下,利用网络通过邮寄方式销售必经批准而未经批准的药品,包括用于治疗癫痫的氯巴占、喜宝宁等药品(经鉴定,涉案药品应按假药论处),通过销售假药共营利人民币68000元。张某对指控内容认罪认罚,被认定犯有销售假药罪,被判处有期徒刑八个月,缓刑一年,并处罚金人民币五千元。
中国政法大学教授、原中国法学会刑法学研究会副会长阮齐林也认为,氯巴占是药品还是毒品,关键在于用途,是用于满足瘾癖还是治疗疾病;如果用于治疗疾病,那就是药品。他同时指出,在真实场景中,应注意两点,第一,氯巴占毕竟是国家管制药品,获得需要有合法渠道,案件中母亲获取的渠道不正规;第二,收到的氯巴占,除了用于给孩子治疗,有没有额外滥用的情况,是否有超出用于治疗的量被用于满足瘾癖,也存在问题。
在国内售卖精麻类药品是有严格规定的。《麻醉药品和精神药品管理条例》第二十九条规定,第二类精神药品零售企业应当凭执业医师出具的处方,按规定剂量销售第二类精神药品,并将处方保存2年备查;禁止超剂量或者无处方销售第二类精神药品。
此外,在海外生产的氯巴占,并未有进口许可,且是管制药物,代购海外生产的氯巴占并在国内出售的确存在法律问题。
但对家长们来说,除了代购和海外购药直邮回国,他们目前并没有第三种购买氯巴占的方式。
家长在11月中咨询代购购药的聊天截图。图片由受访者提供
“我们是愿意接受监管的,如果需要我们到公安去备案,也可以。就算把药放在派出所,监督我们每天吃的量,能让我每天去领药,我都愿意。”陈柳说。多名受访家长表示,他们也希望有更正规的海外购药渠道,或是有国产的氯巴占。
一名从事癫痫儿童公益工作的患儿家长向液态青年分析,解决氯巴占用药难的情况,主要有三条路径:一是国产氯巴占药物上市;二是特殊进口的方式,即根据《药品管理法》第65条规定——医疗机构因临床急需进口少量药品的,经国务院药品监督管理部门或者国务院授权的省、自治区、直辖市人民政府批准,可以进口,进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的——以这种方式进口氯巴占,但需要有医疗机构愿意帮助患者去办手续;三是引进国外的氯巴占生产药商,让他们到中国注册后上市。
但总体而言,三种路径都无法快速解决用药难的问题。
12月3日,液态青年以患者家属身份联系了一名北京市的神经内科医生,其所在单位是在神经科资源丰富的三甲医院。该名医生透露,将来有可能会引进氯巴占,但相关工作都在运作中,并不会太快,因为通常引进一种新药至少需要几年时间。同时,他也提醒,代购不是很可靠的购药渠道,处于灰色地带,容易出问题。
目前,国内有药企正在研制氯巴占的仿制药。国家药品监督管理局药品审评中心的资料显示,在2020年11月,宜昌人福药业有限责任公司的氯巴占片的仿制申请已经受理。该药企已在今年9月完成了一项氯巴占临床试验的预试验,而后续的临床试验也正在进行中。
宜昌人福药业有限责任公司申请仿制氯巴占片。图片截图自国家药品监督管理局药品审评中心
松松爸觉得,如果药监部门出台一个政策,允许家长在海外自购小量的氯巴占,然后海关部门可按这政策执行,那么家长的困难就解决了,“需要特事特办。走正常的流程引进药,进度太慢了,明年肯定搞不掂,只能到后年了,那是远水解不了近渴,我们马上就面临断药。”
阮齐林也认为,患病家属获取药物的渠道不畅通,自己寻求解决是情有可原的。医政部门应该提供正规渠道解决氯巴占购买问题,相对于药品管制,救人更重要。“法律(《药品管理法》第65条)是有规定的,可能有关医疗部门、医院,因为罕见病比较少,并没有很好贯彻执行。”他说。
家长们最担心的后果是,一旦断药,孩子的病情控制不住,生命难以继续。
前述联名求助信中提到,就在写信不久前,一个病友群里,有家长说:“跟大家说一声再见!我的孩子离开了”。在家长群里,黄英也不时看到有家长说,自家孩子走了。群友们有时会替这位家长“松了一口气”,“终于都不用受苦了”。
“但是,不可能孩子还好好的,你真的不管、不治。”这两三年来,不少亲戚朋友劝黄英放弃。但她不愿意。前阵子一个雨天,黄英打着伞,背孩子出门办事,不小心摔倒了,孩子也磕到了。黄英意识到自己“真的不行”了——如果病情控制不住,要经常带孩子跑医院,现在孩子已经30多斤,她自己才70斤,快背不动了。
在她看来,这类孩子的人生面临诸多难题,“氯巴占问题”只是其中一个。她想着,如果这次的问题能引起社会的些许重视,也许日后,孩子们能好过一些。
本文来自微信公众号:液态青年(ID:liquidyouth),作者:姚家怡、高敏