2025-12-19 12:54
扫码打开虎嗅APP
本文来自微信公众号： 自然系列 ，作者：Nature Portfolio
从零开始制造的生殖细胞可能会彻底改变人类的生殖方式。但研究人员仍难以将小鼠实验的可喜结果转化为对人类的好处。
在日本大阪大学的一栋大楼顶层的一条安静走廊里，林克彦（Katsuhiko Hayashi）正在酝酿一场变革。
这位学者潜心研究十年，在实验室中培育卵子和精子。林克彦希望深入了解这些生殖细胞的基本生物学特性。但倘若他成功了，这将彻底改变人类的生育。
即便对于一位以坚韧不拔著称的科学家而言，这条道路也极为艰辛。这些研究将林克彦引向许多奇特的历程：他的实验室里在培养皿中培育人造卵巢和睾丸的碎片，还培育出了拥有两个父亲而没有母亲的小鼠[1]。
他发表的每一篇论文都会收到一些电子邮件，内容都是询问有关生育方面的帮助事宜。林说：“我会告诉他们，‘这目前仍处于实验阶段’。但有时我无法回复，实在太多了。”
林和该领域的其他研究人员所开展的工作，或许能为那些不孕不育群体以及希望孕育出与双方都有血缘关系的孩子的同性伴侣带来新的希望。尽管研究人员在实验鼠中取得了令人瞩目的成果，但未来仍遥不可及。Christian Kramme是专注生育领域的生物技术公司Gameto的首席科学官，他说：“技术非常酷，但基本上，我认为未来十年内，不会有人能在临床上实施这项技术。”
然而，研究人员仍有众多阶段性目标可追求。加拿大卡尔加里大学的生殖生物学家Ina Dobrinski表示，制药公司和监管机构希望大量的人类配子（即卵子和精子细胞的统称）能够更容易测试药物和其他化合物是否会影响生育能力，或导致可传递到下一代的变异。
英国剑桥大学的发育生物学家Azim Surani表示，了解如何在实验室中重现人类发育过程，可能会为不孕症的研究提供线索。他说：“这些研究的成果将是极大的收获。一旦你弄清楚导致不孕的原因，或许就能找到攻克这个难题的方法。”
但随着实验室继续进行这些实验，一些研究人员开始对这项技术未来可能的用途表示担忧。在实验室中大量培育配子细胞可能会使父母更容易挑选出具有理想特征的胚胎，甚至促成一代基因改造过的婴儿。
尽管有些人估计此类应用至少还需要15年才能实现，但研究人员和一些政府机构已呼吁制定相关法规，以解决实验室培育的卵子和精子可能带来的潜在问题——这一过程被称为体外配子形成（IVG）。
研究人员对于人类IVG技术何时能够实现这一目标的预期各不相同。林的实验室已经利用实验室培养的“卵子样细胞”培育出了能生育的幼鼠[2]。他表示，未来两年内，在实验室中制造出与这些细胞类似的人类细胞是有可能的。
但他补充道，这并不意味着这些细胞就能用于人类胚胎的培育。通过他所利用卵子样细胞培育出的鼠胚胎中，只有极小一部分能够发育成活的幼崽。林克彦推测，要培育出成功率可接受的、真正具有功能性的人类卵子，可能还需要五年或更长时间。
科学家们还需要开发和测试非人类灵长类动物的配子。理想情况下，由这些卵子和精子孕育出的后代应被追踪多代，这也会延长研究时间。日本京都大学的发育生物学家斋藤通纪（Mitinori Saitou）说，“这是一个关键点，我猜或许我们得依靠下一代科学家来完成这项工作。”
制作配子
近20年来，研究人员掌握了如何将人体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS细胞），这类细胞几乎可以拥有任何细胞的特性。这些细胞已被用于制造同步跳动的心肌细胞以及传导电信号的神经细胞。但重现精子和卵子复杂且漫长的发展过程要难得多。Surani说：“涉及阶段太多，而且每一个阶段都非常复杂。”
通常情况下，配子在出生之前许久就开始了。卵子的发育始于胎儿时期，在此期间，数百万个未成熟的卵细胞由胎儿产生。其中一些细胞随后会启动一种特殊的分裂方式，称为减数分裂，在此过程中它们会丢失一组染色体，每个细胞保留着普通细胞一半的染色体数量。但这种分裂需要数年才能完成：细胞在减数分裂过程中会暂停，直到多年以后，即青春期之后才会重新开始，此时卵子会随卵巢排卵而出。每个未成熟的卵细胞都被一层组织所包围，形成一个充满液体的卵泡。这些卵泡会分泌激素，随着卵细胞的发育而逐渐成熟。
产生精子的细胞也于此时在胎儿体内形成，在青春期之后，它们能够在睾丸里蜿蜒的生精小管中每天产生数百万个精子。它们所处的管状环境比卵巢的卵泡更为复杂，也更难在实验室中重现。
在这两种情况下，发育中的卵细胞或精子所处的环境都至关重要。细胞通过蛋白质和其他分子与周围环境进行交流，并从环境中接收到物理信号，这些信号会影响细胞的发育过程。
林克彦表示，未成熟的精子在睾丸小管中流动时，似乎会对围绕它们流动的液体产生反应。而卵巢组织的硬度有助于将正在发育的卵子保持在停滞状态，英国爱丁堡大学的生殖生物学家Evelyn Telfer说。
这些信号和组织支撑在实验室中很难复制——尤其是对于人类IVG而言，因为要获取用于研究卵巢和睾丸正常发育以及进行测试的组织是非常困难的。荷兰莱顿大学医学中心的发育生物学家Chuva de Sousa Lopes表示，研究人员正在使用一些技术，能够监测单个细胞和完整组织中的基因活动和蛋白质表达情况，从而确定哪些分子和细胞类型可能是重要的。
一些研究会将人类细胞与小鼠的卵巢细胞或睾丸细胞一起培养，以促使人类细胞发育成卵细胞和精子[3]。但这种方法无法用于制造人类配子，因为可能会受到动物病毒的污染。
在加拿大温哥华的英属哥伦比亚大学，泌尿科医生Ryan Flannigan及其同事正在利用人类细胞3D打印睾丸的小管结构，用于他们的体外配子形成实验[4]。其他方法还包括使用用于模拟器官的微流控装置。Dobrinski的实验室培养了被称为类器官的3D细胞培养物，这种培养物结合了睾丸中发现的几种细胞类型。
仍有许多难题需要解决。例如，Dobrinski的团队难以让类器官存活足够长的时间以培育出人配子。宾夕法尼亚大学的生殖生物学家Kotaro Sasaki表示，在人类身上，卵细胞和精子的发育需要数月时间[3]，还不算青春期前漫长的等待。“很多人不知道这有多难。”
让配子生成进入正轨
马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的发育生物学家Eishi Aizawa表示，长时间的培养不仅会减缓研究进度，还可能增加出错的风险，从而危及研究体及其后代的健康状况。
一些研究小组正试图使这一过程更加高效。例如，有一支团队近期发现了三种蛋白质，它们似都能在男性和女性的诱导多能干细胞中启动减数分裂过程[5]。
但这种减数分裂有些特征不太寻常，而且这些细胞未完成分裂过程，团队成员之一、Ovelle公司（位于马萨诸塞州波士顿的一家生物技术公司）的首席科学官Merrick Pierson Smela说。
康奈尔大学兽医学院的细胞生物学家Paula Cohen表示，减数分裂是体外配子形成技术面临的一个关键难题。她和团队已经尝试诱导人类未成熟生殖细胞进行正常的减数分裂长达约十年。“但行不通。”Cohen指出，许多宣称取得成功的团队并未充分证明他们在培养皿中进行的减数分裂过程与在人体内一致。而正常的减数分裂至关重要：该过程出现错误可能会导致配子染色体数量不正常。
近期有报道称[6]，另一种方法似乎能够培育出具有生育能力的卵细胞。研究人员将一个未成熟卵细胞（每条染色体各有一份）的细胞核替换为来自皮肤细胞（每条染色体都有两份）的细胞核。随后，他们启动了一个过程，称之为“有丝减数分裂（mitomeiosis）”，该过程剔除了其中一组染色体，从而模拟了减数分裂的部分特征。
这些细胞中有约9%成功发育成了有活力的卵子，并完成了受精过程，随后继续发育了六天，形成了被称为囊胚的胚胎前体。但所有的囊胚都存在染色体异常，并且它们没有经历通常在配子发育过程中发生的基因重组过程。这种基因重组是遗传多样性的来源，而目前尚不清楚这种缺乏重组现象会对后代产生何种影响，也不清楚有丝减数分裂过程如何影响后续的细胞分裂。“这需要深入研究。”Cohen说。
实现人类体外生殖技术的另一个障碍在于要重现发育过程中不同阶段发生的复杂DNA改变序列。在配子形成的早期阶段，细胞会系统性地消除一些可能影响基因活性的化学修饰；随后，在某些DNA区域会添加新的修饰，其中一些区域则被称为“印记区域”。
这一环节至关重要。Surani表示，有十多种疾病与印记过程异常有关。“这一步必须做对。”他说。
但什么是“对”呢？斋藤说，印记因个体而异。Surani说，研究人员担心可能会遗漏一些变化，或者担心去除所有化学标记可能会使某些基因失去约束，从而导致它们在不该表达的时候被表达出来。
去年，斋藤及其团队在实验室中报告了一种能够消除部分（但并非全部）化学标记的方法[7]。这样做使得尚未成熟的人类卵细胞在发育过程中向前推进了一步，但随后又停止了。
Surani表示，错误基因印记所导致的问题可能直到成年后才会显现。斋藤强调，对非人类灵长类动物（如猴子）进行多年的数据收集工作非常重要。尽管如此，猴子在早期发育阶段与人类并不完全相同。Kramme说，总有一天，当这种疗法首次在人类身上进行试验时，“总会出现某种巨大的跳跃。”
危险信号
准父母们已经迫不及待地期待这一转变的到来，该领域的科学家们也预见到了诸多应用前景。这项研究或许有一天能为那些无法产生合适卵细胞或精子的夫妇，或者那些在进行体外受精（IVF）时需要艰难甚至痛苦地采集卵细胞的人提供精子和卵细胞的来源。Ovelle公司的首席执行官Travis Potter说：“我预见到有一天，大多数会通过采集卵细胞来进行体外受精的人，将会转而采用体外配子生成技术。”
但这种做法可能会引发社会和伦理方面的担忧。能够大量生成配子（进而生成胚胎）可能会降低进行基因检测以及根据复杂遗传评估（包括疾病风险评估，或许还有其他生理特征评估）来选择胚胎的门槛。该过程还可能成本高昂，这就引发了如何确保公平获取的疑问。
而且，如果几乎任何细胞都能被重新编程从而变成生殖细胞，那么理论上就有人能够偷偷地收集他人的皮肤细胞来制造精子或卵细胞，而无需征得对方的同意。
这些都不是迫在眉睫的问题。即便如此，在今年年初，负责监管英国涉及人类胚胎的生育治疗及研究的人类受精与胚胎学管理局（HFEA）建议修改该国的相关法律，以明确规定如何应对实验室培育出的卵细胞和精子这一潜在情况。HFEA首席执行官Peter Thompson在1月份的商议中表示：“世界各地在这方面正在进行大量的工作和投入大量资金。”
Sasaki亲身感受到了这一领域浓厚的商业投资氛围。“许多企业家找到我，说‘咱们一起创办一家公司吧’。我说‘现在还太早’。但这些公司正在招人，并且能以高过学术实验室的薪酬吸引科学家。”Sasaki说。与此同时，围绕体外配子形成技术这一领域，一系列专利正在不断涌现[8]。
连成线
一些公司和科研机构正在分阶段研究这个过程，而不是逐步完成从诱导多能干细胞到成熟卵子和精子的整个过程。例如，美国盐湖城的Paterna生物科学公司正试图从未成熟的精子细胞中培育出精子。而Gameto公司则利用干细胞衍生的卵巢组织来辅助实验室中未成熟卵子的成熟。
但在加利福尼亚州伯克利，一家名为Conception的生物技术公司正致力于将iPS细胞全程培育为成熟卵子。2023年，该公司声称已接近实现用iPS细胞培育成熟卵子的目标，这一声明引发了广泛关注，同时也招致了一些争议。公司首席执行官Matt Krisiloff说，早期的一些时间线预测过于乐观。随着项目的推进，人类配子发育领域的基础认知匮乏令他惊讶，而将小鼠研究成果转化到人类身上的过程也远不如预期顺利。
Conception公司尚未在同行评审期刊上发表其研究进展，但Krisiloff表示团队已接近培育出完整卵细胞的目标。不过他也强调，即便科学家成功实现这一突破，后续的安全验证仍需数年时间。当人们来信咨询该疗法何时能投入临床应用时，Krisiloff坦诚相告：“我一直明确强调：这还需要很多年。并且现阶段我们不知道它是否够安全。”
自获悉林克彦教授成功培育双父源小鼠的研究以来，Krisiloff便对这项使命投入了个人与职业的双重期许。“作为同性恋者，我渴望拥有自己的孩子。”他说，“我希望有朝一日自己也能受益于这项技术。”
参考文献：
原文以The quest to make babies with lab-grown eggs and sperm标题发表在2025年10月15日《自然》的新闻特写版块上
Murakami,K.et al.Nature615,900–906(2023).
Hikabe,O.et al.Nature539,299–303(2016).
Whelan,E.C.et al.Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.05.03.592203(2024).
Robinson,M.,Bedford,E.,Witherspoon,F.,Willerth,S.M.&Flannigan,R.F.S.Sci.3,130–139(2022).
Smela,M.P.et al.Sci.Adv.11,eadu0384(2025).
Gutierrez,N.M.et al.Nature Commun.16,8340(2025).
Murase,Y.et al.Nature631,170–178(2024).
Cyranoski,D.,Contreras,J.L.&Carrington,V.T.Nature Biotechnol.41,14–20(2023).
