2026-02-03 21:55
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本文来自微信公众号： 范阳 ，编辑：范阳，作者：范阳
这篇文章可能会涉及到以下专业话题：生物传感器，个人健康监测，生物标记物，蛋白质工程。
我在大概一年多前停止了佩戴苹果手表，一是本来就是没有戴表的习惯，二是觉得现在的数值记录对自己的价值有限。大概在三年多前我也尝试过可持续血糖监测贴片这样的新技术，它还可以外观看起来很酷，但是持续使用成本并不低。看到自己身体的数字往往带给我们掌控感，比如体重秤就是一个很棒的发明，一个虽不精准却每日可见的数字，便能慢慢改变我们行走坐卧的方式，让人也能动起来。连续血糖监测也不错，哪怕只是一个糖分的数值，也足以让人开始在意饮食合不合理、作息节律和身体的反馈。看见是改变的基础。
但身体远比我们想象的深邃，大多时候我们读到的数值都很片面甚至是幻觉。最近正在研究的一个主题是下一代的（通用）生物传感器/传感层，如何让目前人们对生物本身混杂和片面的理解在微观层面找到突破口，这是人工智能和生命科学交叉口的一个重要命题，而人们开始觉知和掌握自己的生理/心理数据，并且得到有意义的指导，和引发积极的行为改变，也将是最重要的生物技术应用之一。
这篇博客文章的作者是Evan Peikon，他是一位计算生物学家和生物工程师，以及生物传感健康监测公司NNOXX（nnoxx.com）的创始人。他还有一系列有趣的思想，比如计算生物学领域如何反向从金融市场提炼新的工具和方法论（我的研究同事Rhei提供了线索）。我将在以后的文章里来分析计算生物学与混沌的金融市场的信号分析的联系。
希望今天的文章对你有启发。
如果你在从事这个领域的技术开发或者在相关的公司，也欢迎来找我交流。
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PS:对了朋友们，我上周刚上线了我的播客节目：因果异常Acausal，还没来及在公众号分享，可以在小宇宙/苹果播客找到第一期的音频版，在Youtube/Spotify找到视频版。谢谢！
多重分子生物传感
Issue#65//Multiplex Molecular Biosensing
关于连续蛋白质生物传感器的思考
Thoughts On Continuous Protein Biosensors
作者：Evan Peikon，计算生物学家和生物工程师，
NNOXX创始人
编辑：范阳
发表日期：2026年2月1日
我已经在可穿戴技术行业工作了十多年，最早是作为技术研究顾问和科学顾问支持这个领域的早期公司，后来又共同创立了NNOXX。在这段时间里，我看到两条趋势并行展开：一是现有传感技术的成本大幅下降，二是单个可穿戴设备能够获取的生物标志物数量显著增加（a massive cost-reduction for existing sensing modalities,and the second is a significant increase in the number of biomarker measurements that can be obtained with a wearable device）。
我仍然记得自己接触最初的Omegawave系统—那是一台笨重又昂贵的装置，看起来就像苏联宇航员训练项目遗留下来的古董（某种意义上确实如此）。
Omegawave是第一款商用设备，能够测量HRV（心率变异性）和直流电位，并明确以预测“身体准备度”（readiness）为目标，它也是Whoop和Oura的前身。那时候，可穿戴设备只能测量少数几项指标，比如心率、HRV、血氧饱和度和皮肤温度—任何20世纪的医生都会熟悉的生命体征。而今天，我们已经生活在一个完全不同的世界：肌肉血氧仪、便携式代谢分析仪、入耳式EEG、水合状态传感器(hydration sensors)等设备不断涌现。
延伸阅读：风行硅谷的Oura Ring的创业故事：也许是下一个Peloton
历经这些进步后，我们正逼近理念的临界点(a conceptual precipice)。行业当前趋势的自然延伸指向了分子生物传感器—这类设备能持续监测血液和组织间液中特定蛋白质及代谢物(a natural continuation of these trends with molecular biosensors capable of measuring specific proteins and metabolites in blood and interstitial fluid continuously)。已有企业正在开发可实时测量血乳酸、全天监测酮体水平、定期追踪IL-6等炎症细胞因子的设备（measure real-time blood lactate,monitor ketone levels throughout the day,and track inflammatory cytokines like IL-6 at regular intervals）。不出所料，风投机构已开始注资那些承诺以微创传感器连续实时监测多种蛋白质的初创公司（funding startups that promise to monitor various proteins with minimally invasive sensors continuously and in real-time）。其潜在逻辑似乎是：既然单一分子（葡萄糖）的测量已颠覆糖尿病管理，那么测量其他新分子必将为更广泛领域开启同样深刻的洞察。
但如果这个假设是错的呢？如果分子生物传感器并不是现有可穿戴技术的自然延伸，而是一次行业整体尚未充分意识到的范式转移呢？连续蛋白质测量和其他分子层面的生物标志物，并不只是对心率或血氧饱和度这类宏观生理指标（统称为“数字生物标志物”）的高分辨率升级版本（Continuous protein measurements and other molecular biomarkers aren’t just higher-resolution versions of gross physiological metrics like heart rate or blood oxygenation(collectively termed'digital biomarkers')）；它们本质上是一种完全不同类型的测量，因而需要一种不同的解释框架（a different interpretive framework）。
下面将展开三个相互关联的论点：
第一，分子生物标志物遵循的原理，与我们习惯追踪的数字生物标志物截然不同（molecular biomarkers operate according to different principles than the digital biomarkers we’re accustomed to tracking）；
第二，当前的商业激励机制正在推动单一分析物传感器的发展，但这类产品未必能兑现其承诺的价值（current business incentives are driving development toward single-analyte sensors that may not deliver their promised value）；
第三，相较于现有研发路径，替代性方案或许更能使技术与最需要其发挥效用的应用场景相匹配。
数字生物标志物与分子生物标志物是互补的，但它们在本质上是两类完全不同的测量，各自需要不同的解释框架。从测量心率到测量单个蛋白质，并不是渐进式改进，而是从整合性的生理输出跃迁到单个分子组成部分（it’s moving from integrated physiological outputs to individual molecular components）。更准确地说，这是跨越了生物学抽象层级—从涌现的系统级现象，下降到支撑这些现象的分子实体（it’s crossing layers of biological abstraction—from emergent system-level phenomena down to the molecular entities that underlie them）。基于我同时从事数字与分子生物标志物研究，并通过知识图谱系统尝试将二者整合的经验来看，很明显行业正在用“数字生物标志物”的框架来理解分子测量—而这种做法建立在一个关于蛋白质如何工作的错误假设之上（that approach is built on a flawed assumption about how proteins work）。
以连续测量白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）为例。IL-6通常被描述为一种促炎细胞因子，是发热和急性期反应的重要介质之一。直觉上，人们会认为IL-6升高意味着炎症加重。但真实的生物学远比这复杂。IL-6可以通过两条不同通路传递信号：通过膜结合受体的经典信号通路往往产生再生和抗炎效应，而通过可溶性受体的反式信号通路则驱动慢性炎症。同一种分子、在相同浓度下，因情境不同而具有完全不同的生物学意义—我在我的通讯第55期《分子兼职（Molecular Moonlighting）》中曾讨论过这一点。
IL-6并非特例。所有蛋白质都存在于动态网络之中，其功能源自情境、关系与时序（All proteins exist in dynamic networks where function emerges from context,relationships,and timing）。某种激酶在细胞周期进程中可能磷酸化一个底物，在应激反应中却会磷酸化另一个底物，从而引发完全不同的下游效应。蛋白质本身没有改变，改变的是它所处的关系网络（The protein hasn’t changed—its relational context has）。这对我们如何理解分子生物传感器（molecular biosensors）具有重要启示。“量化自我”运动很大程度上拥抱了单分子监测：用皮质醇追踪压力，用C反应蛋白衡量炎症，用葡萄糖监控代谢健康。但蛋白质是网络中的组件，而非孤立指标。测量单一蛋白质，就像在复杂电路中只测量某一个电阻两端的电压—读数可能准确，但其意义取决于系统其他部分的状态。
这正是分子生物传感器与我们习惯追踪的宏观生理指标之间的根本差异。心率和血氧饱和度本身就是涌现现象，整合了多个系统的信号（emergent phenomena that integrate signals from multiple systems）；它们代表了无数分子相互作用的输出，已经被抽象到单个数值即可具有可解释意义的层级。相比之下，单一蛋白质测量只是网络中的一个节点，其意义来自关系，而非绝对值（A single protein measurement,by contrast,is looking at one node in a network where meaning comes from relationships rather than absolute values）。
这里需要特别讨论葡萄糖监测，因为它是连续分子测量（continuous molecular measurement）的标准参照。葡萄糖处在宏观生理指标与真正分子生物标志物之间的一个特殊中间地带（Glucose occupies an unusual middle ground between gross physiological metrics and true molecular biomarkers）。虽然葡萄糖在技术上是一个分子，但它在血液中的行为更像系统级测量（While glucose is technically a molecule,its behavior in the bloodstream functions more like a systems-level measurement）。葡萄糖浓度反映了胰岛素信号、肝糖生成、外周摄取、激素反调节等多重调控过程在相对稳定动力学参数内的整合输出。解释一个葡萄糖值，并不强烈依赖于当下特定酶或转运体的浓度信息；其意义大多内含于该数值本身，只需结合饮食和活动等简单背景即可理解。这正是它适合作为单一分析物测量对象的原因。
大多数蛋白质并非如此。它们的功能依赖于翻译后修饰、结合伴侣、亚细胞定位，以及其靶标与调控因子的表达水平（Their function depends on post-translational modifications,binding partners,subcellular localization,and the expression levels of their targets and regulators）—而这些信息并不能通过单一浓度测量获得。葡萄糖监测的成功并非证明所有单分子测量都具有天然价值，而是因为葡萄糖恰巧属于极少数仅靠浓度就能在多数情境中承载明确意义的分子。其现实含义是：在我们能够同时测量足够多蛋白质、以捕捉有意义的生物学语境之前，单分析物的分子生物传感器效用将十分有限（single-analyte molecular biosensors will have limited utility until we can measure enough proteins simultaneously to capture meaningful biological context）。能够在组织间液中测量IL-6等蛋白质本身是了不起的技术成就，但其价值主张可能远低于当前市场热情所暗示的水平；与此同时，一旦多重测量成为可行，其长期潜力反而可能被低估。
构建多重分子生物传感器需要大量资本、复杂的工程能力，以及仍在建立之中（且在本文写作时快速变化）的监管路径，这为技术发展带来了有趣的挑战。对于一家小型生物技术公司而言，开发单一分析物传感器是一条更可行的路径：你可以专注于一个分子，建立清晰的应用场景，验证技术，完成监管审批流程，并有可能成为德康Dexcom、雅培Abbott等成熟企业的收购对象。这条路径已经非常明确，也符合商业逻辑。大型连续监测公司确实有强烈动机向分子传感扩展。但这种发展轨迹潜藏着一个问题：当这些技术被整合进现有平台时，它们很可能会被呈现为彼此独立的指标，也就是仪表盘上的又一个数字，而不是需要在网络语境中理解的节点（rather than as nodes in a network that require contextual interpretation）。这反映了这些公司当前的商业模式：为用户提供可执行、易理解的数值。
替代方案是从源头开发多重传感技术（to develop multiplex sensing from the outset），但这需要投资者理解单分析物方法为何可能无法实现预期价值，并愿意为尚未存在的市场投入更长周期、更高资本的开发路径。在2026年初的融资环境下，这无疑是更艰难的提案。
不过，也许存在值得探索的替代切入口。重症医学（Critical care medicine）已经天然涉及多重测量：连续监护结合频繁的血液检测。ICU临床医生习惯于从复杂生理状态出发思考问题，而不是依赖单一指标。若能开发出一种多重组织间液传感器（multiplex interstitial fluid sensor），在生命体征变化之前预测脓毒症等并发症，其临床价值将十分明确，也无需改变医务人员解读生物数据的方式。一旦在这一场景中得到验证，这项技术或许就能扩展到消费级应用。这种路径颠倒了传统医疗器械的开发逻辑（This inverts the typical medical device development trajectory），但可能更契合这项技术最能体现价值的应用场景。
对渐进式单分析物路径的一个担忧是，早期做出的设计决策可能会约束未来发展，我在我的新闻通讯第48期《技术可能性的花园》（Issue#48:The Garden of Technological Possibilities）中讨论过这一点。为单一测量优化的传感器架构、监管策略、制造流程和用户界面，未必能够顺畅扩展到多重测量。后来再增加检测项目不仅是工程难题，还可能需要重建技术栈的重要部分，并重新思考如何向用户呈现信息（Adding measurements later isn’t just an engineering challenge;it may require rebuilding substantial portions of the technology stack and rethinking how information is presented to users）。
当多重分子生物传感器真正可行时，它们将开启一些真正全新的能力（enable some genuinely new capabilities）。它们不再仅报告某生物标志物升高，而是描述个体网络状态及其与特定生理结果的关系。我们将能构建个性化蛋白质表达网络，识别个体生物学中最重要的调控枢纽，甚至在传统指标变化前检测生理状态转换。这代表着与基因组学互补的精准医疗形式—这些网络具有动态性，随疾病进展、治疗和康复而演变。
但我们还没走到那一步。当前的发展轨迹与早期基因组学有许多相似之处：当时人们假设，一旦识别出组成部分，很快就能理解整个系统。但人类基因组计划尽管取得巨大成功，却并未立刻带来许多人期待的治疗革命，因为知道零部件清单并不等于知道机器如何运转。如今，我们正在构建越来越精密的工具来测量单个蛋白质，同时也在苦苦思考：当生物功能源自分子关系时，一次单点测量究竟能提供多少信息（We’re building increasingly sophisticated tools to measure individual proteins while grappling with the question of how much information a single measurement actually provides when biological function emerges from molecular relationships）。
摆在这个领域面前的问题并不是我们是否最终需要多重测量路径—生物学本身已经给出了明确答案。真正的问题是，我们能否足够早地意识到这一点，从而避免在单分析物传感器上投入数年时间和大量资源，却只换来有限的可执行信息。在我看来，当前的发展轨迹与其说是次优，不如说是方向错误。行业正在朝着一种能力建设，而葡萄糖监测似乎为其背书；但葡萄糖恰恰是“例外中的例外”。大多数蛋白质都需要网络语境才能被有意义地解读，而无论多么复杂的算法或机器学习，都无法从一开始就不存在的信息中挖掘出信号。
投资者和公司面临一个选择：要么继续沿着单分析物传感器的渐进路径前行，因为它契合既有商业模式和融资周期；要么承认我们正在一个不同层级的生物学抽象空间中工作，这从一开始就要求不同的技术路线和解释框架。分子传感的技术成就是真实而令人印象深刻的。问题在于：我们是在构建真正正确的东西，还是只是在构建那些在当前认知框架下最容易被造出来、也最容易被卖出去的东西。
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原文链接：
https://sequenceanddestroy.substack.com/p/issue-61-multiplex-molecular-biosensing
