魏则西事件5年后，细胞免疫疗法怎么样了？

本文来自微信公众号：八点健闻（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦，责编：李珊珊，原文标题：《魏则西事件5年后，两款CAR-T上市，细胞治疗监管该做决断了》，头图来自：视觉中国

作为仅有的两个获批的细胞治疗药物，复星凯特和药明巨诺看起来是最大的竞争对手。

药明巨诺首席商务官吴琼出席行业会议时，主办方常常将他和复星凯特的座位安排在一起。

“其实我们差不多是一个战壕的战友，竞争，来自于那些免费的临床试验。每家医院，每个专家手里都有产品。”在一场生物医药行业的会议上，吴琼坦言。

2021年，两款CAR-T产品先后获批，细胞治疗也迎来商业化元年，却并不意味着那场延绵10年的细胞治疗产品属性和技术属性的大争论已经迎来大结局。

细胞治疗被认为是未来二十年最重要的赛道，预计到2030年市场规模将达589亿人民币。无论是药企还是医院，都期望着从中分得一杯羹。

没有一个化学药、甚至是单抗、双抗类的生物药，像细胞疗法这么特殊，和医疗机构紧紧绑定，在过去十年里，见证着产业和临床的此消彼长。

在中国，细胞治疗实行的是双轨制，这意味着，细胞治疗既作为药品，受药监局监管，又作为医疗技术，由卫健部门监管。

双轨监管的背后，隐藏了细胞治疗的两个供应方，它既可以由企业作为药品提供，也可以由医院作为医疗技术来提供。

魏则西事件后，2017年，考虑到让患者为试验性的疗法买单带来的重大风险，临床应用的收费之门暂时性关闭。

医院收费之门关闭4年，细胞治疗相关投资暴涨，药企迎来繁荣，两款新药上市。

但如今，地方政府的政策开始有松动的迹象，希望推动细胞治疗技术的临床应用。

11月，先是天津市的一份批复文件中提到“探索细胞治疗按照医疗技术准入，开展临床收费应用等方面实现突破”；之后，深圳的一份《征求意见稿》同样提到了，对“正在开展临床试验”的细胞和基因药物和疗法，符合条件的，可用于其他病情相同的患者，也就是会加快它的临床应用。

临床应用并收费的大门正在松动。

很显然，今天的中国的细胞治疗监管政策正站在一个尴尬的十字路口。这个松动的“大门”，就是迅速发展的产业界始终面临的巨大的不确定因素，一旦在特区实现有条件的临床应用甚至收费，政策的变化或许将再一次颠覆整个产业的格局。

一、单轨还是双轨？一场没有结论的政策会

2019年4月，北京，药监局的闭门会议室里，一场关于“细胞和基因治疗监管政策研究”的结题会正在召开，药监局各部门的主要领导都参加了此次会议。一起出席的，还有卫生系统内的临床专家们，这些专家们所在的医疗机构正在开展细胞治疗的临床研究。

基于对研究机构、企业的临床需求和监管痛点的调查，调研课题组提出的第一个建议，是对细胞治疗产品的监管，优先考虑单轨制，按药品管理。

多年以来，到底该由药监部门还是卫健部门监管，这一问题始终是困扰着细胞治疗的产业和临床。双轨制的监管体系下，药企始终感到如鲠在喉，因为他们看到，15年间，虽然在药监部门受理的细胞治疗临床申请数量只有31项，但是有数千个企业提供的细胞治疗产品在临床上使用。

特别是2009年原国家卫生部发文，将细胞治疗作为第三类医疗技术进行管理，允许临床应用和收费后，临床乱象频发，并且最终在2016年的魏则西事件中被曝光出来。

魏则西事件不仅损害了患者、医疗机构，也让整个细胞治疗的产业界进入至暗时刻。

2017年，当课题组开始这一课题的调研的时候，企业普遍反映，苦于看不到出路，对能否上市存在疑问，没有动力持续投入研发；而医院虽然在临床上看到了很好的疗效，希望早一点给患者用上这些产品，但是没有规范的监管体系，难以控制风险。

监管的边界不清晰，则是企业、医院和科研机构的共识。

鉴于当时时机敏感，结题会上，对于按照药品管理的提议，药监局的主要领导都没有表态发言，仅将调研结果以内部资料的形式提交。

那场结题会，细胞治疗产业双轨体制下的另一个监管方——国家卫健委并没有派代表出席。但就在结题会召开前，3月29日，国家卫健委刚刚发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿），同样轰动了整个产业界。

该征求意见稿规定：医疗机构体细胞研究采取备案管理，在获得安全有效性数据后，细胞治疗项目可申请临床应用并收费。

可见，当时，双方的分歧仍然很大。而这场结题会，就像是中国的细胞治疗产业长达数年的技术和产品之争的一个缩影。各方不断去寻找中国的细胞治疗的出路，但是，出路到底在哪，没有人看得清。

二、单轨或是双轨，哪个对患者更有利？

双轨还是单轨，如若单轨，临床应用该如何管理？甚至，是否能收费，究竟该如何收费？一直以来，在这个问题是中国细胞治疗监管难题的核心。

和大分子、小分子及传统化药相比，细胞治疗产品的特殊之处在于，它是个体定制的一个产品，跟医院几乎完全绑定。产业的发展，极大程度取决于当地的医疗资源的丰富程度。医疗机构已经掌握了足够的话语权，甚至掌握了企业的命门。

“企业要拿到投资，需要迅速推临床，有医院才能帮他们收患者。”一位细胞治疗相关的资深从业者说，“医院的主要学术带头人（principal investigator, PI）资源过了这么多年，基本上都（被企业）瓜分差不多了。”

另一方面，因为中国特殊的医疗体制，医院科研、创收的压力，使得PI和企业的关系本就相当复杂。

上述资深的业内人士曾坦言：“外国的医生收入高，更愿意帮助企业做临床研究型的工作，未来成为通用型的产品上市。国内的医生有时候要考虑医院的利益，细胞治疗这类复杂技术能给医院带来收入。”

因此，在双轨制监管之下，中国的细胞治疗，由研究者发起、在卫健委备案的临床试验数目要远远大于药企获批的临床注册数目。

2015年之前，虽然在药监部门的受理的细胞治疗的临床试验数量只有30项，但是除西藏自治区以外的所有省、自治区、直辖市有上千家企业、医疗机构、高校及科研院所开展该领域的基础研究和临床研究，涉及几十种细胞类型。

即使魏则西事件后临床应用和收费被取缔，卫健委的备案临床研究项目也超过了100个，而这段时间，药监部门只批准了47项由企业发起的药物临床试验，2个产品上市。

在细胞疗法应用最多的血液肿瘤，医生们对此有很强的信心，他们在试验中看到了很高的治疗反应率。同时也能给医院带来利益：细胞治疗能够吸引难治病人，虽然现在临床实验不能收费，但是其他诊疗都可以收费，“医院既能完成科研任务，又能创收，是双赢的。”

如若政策允许医院也成为细胞治疗的供应方并收费，可以预见，企业能拿到的市场会比现在小很多。

对于药企来说，他们并不愿意让医院切走自己未来的不小的一块市场。因此，收费临床应用，这一可能性的存在，一直让企业如梗在喉。

另一方面，这些不希望医院亲自下场提供治疗的企业们，又不想放弃医院通道下由研究者发起临床试验。因为这些研究者发起的临床为早期探索细胞治疗药物的安全性和初步有效性提供了可操作的途径，有助于企业在后续推动临床、获得融资。

企业们希望卫健部门规范伦理审批的流程，只允许研究，严禁在临床上的实际应用，不允许收费。

但是，巨大的临床需求，药物周期之长，即使获批，像CAR-T这种120多万一针的贵价药，带来的药物可及性问题无法回避。

在这种现实下，监管部门的立法处在了一个两难境地，因为他们需要找到的，是一个对患者最为有利的方案，而无论是单轨还是双轨，于患者而言，都是各有利弊。

如若按照企业的想法，单轨的严格管理，考虑到漫长的药审周期和高昂的药价，患者可能会有无药之忧。

而如果放开医院临床收费，让患者为试验性疗法买单，又潜藏着巨大的风险，几乎百害而无一利。

对于卫健系统来说，即使过去了5年，魏则西事件的阴影始终笼罩着医疗机构，像一根难以拔除的刺，时刻提醒着监管部门，临床应用的乱象不仅损害整个产业，也会将患者的安全置于巨大的风险之中。而今年年初的陆巍医生事件表明，处于灰色地带违规收费的可能性仍然存在，风险仍不容忽视。

因此，规范好研究者发起的临床试验，一直是卫健部门的重点工作。这一工作有多重要，尺度有多难把握，一位知情人士告诉八点健闻，干细胞的临床机构在今年4月份达到了133家，在这一数字突破100家的时候，相关部门就曾召开会议，讨论是否要有所收紧。

三、关闭收费之门，产业迎来繁荣

一个发展良好的细胞治疗产业，需要与之匹配的监管政策。监管政策适合的时候，能够极大推动产业的发展，拓展行业的空间，让研发者不断提高水平和质量，并且有效的控制风险，为患者带来收益。

这一点，早已成为了全球共识，近30年中国的细胞治疗史也几乎证明了这一点。

就在前述课题正式开始的2017年，业内对监管的前景尚无明确认识时，细胞产业已蠢蠢欲动，多项突破崭露头角。

2017年8月31日，诺华公司的CAR-T疗法Kymriah上市申请获得美国FDA的批准，这是人类历史上批准的首款CAR-T产品，轰动了产业和投资界。

而另一方面，本土企业的临床数据好得惊人，就在那一年的6月，南京传奇生物在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一款靶向BCMA的CAR-T疗法的临床试验数据——35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%。

技术走到了爆发的边缘，国内的监管政策也实现了突破。配合着CDE整体的改革，原国家食品药品监督管理总局早就开始部署把细胞治疗拉回到CDE的监管渠道上。2017年年底，总局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确CAR-T等细胞治疗产品的申报原则。

新法规为细胞治疗产品的上市铺平了道路，如今的两个上市的CAR-T的细胞治疗产品，就是在2018年申请临床实验获批，可以说是当年改革的直接产物。

事实上，就在新法规发布之后仅一年多时间，便有49项细胞制品申请药品注册临床试验，其中10余项CAR-T、TCR-T产品获批临床试验。而在2015年之前，总共只有30项细胞制品按照药品申报注册，其中5个产品获得临床试验批件。

在那之后，资本蜂拥而至，快速涌入细胞免疫治疗行业。2018年全年融资事件达到22起，涉及金额约21.07亿元，相较2017年披露的金额，暴增15倍以上。在最疯狂的时候，大家扎堆在cd-19、BCMA和cd-22靶点，只要有项目报临床，投资人的钱就已经打进了账户。

2019年，药监局又启动了中国药品监管科学行动计划重点项目，希望在细胞治疗这一关键领域寻求突破，伴随着一系列药品审评与监管的指南、指导原则的出台，细胞治疗规范的产业化之路看起来正在稳步推进。

与此同时，卫健部门推动临床应用并收费的《征求意见稿》因为引发巨大争议，最终流产。

临床收费之路被暂时“堵死”之后，“细胞治疗的研发企业，基本已形成共识，报药，注册临床试验，走上市这条路，才能拿到投资；做成产品，才能看到商业化的前景。”上述细胞治疗相关的资深从业者告诉八点健闻。

如今回头看，正是从2017年的政策开始，明确了商业化的出路之后，资本大量进入，一批高起点、较高研发能力的创新型企业才开始快速涌现。虽然资本市场经过了一段时间的狂热期，导致重复研究多，研发品种结构较为单一的问题至今仍未解决。

但是，中国的细胞治疗产业显然从明确的监管政策中，看清了未来的方向。

四、决策的十字路口，地方的第三条路

到了2021年，细胞疗法的效果获得了越来越多的力证，两种细胞疗法药物已上市，监管政策也走到了急需作出决断的十字路口。

双轨制要走向何方？尤其是其中作为医疗技术的一轨，该如何管理？

很长一段时间里，“卫健部门一直都没有表态。不久前，我们终于第一次在卫健委开了会，表示既然作为商品上市了，愿意探讨一下（未来的监管方向）。”一位相关企业的负责人在一场行业会议上说。

但是，在一位资深业内人士看来，虽然卫健部门尚未明确表态，但是细胞治疗的博弈并不在药监部门和卫健部门之间。

就在中国的细胞治疗产业迅速发展的同时，最希望推动临床应用和收费的地方政府部门已经开始了行动。

就在11月12日，《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例（征求意见稿）》对外公示，第4章规定，对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的细胞和基因药物，经过初步观察可能获益，符合伦理要求的，经审查，知情同意后，可以在开展临床试验的医疗机构内，用于其他病情相同的患者。

“相当于在一定条件下，给临床应用开了口子。”有业内人士对八点健闻解读。

这样模糊、没有细则的表述存在于多份地方政府鼓励生物医药产业发展的文件中，在天津市的相关文件中，表述为“探索细胞治疗按照医疗技术准入，开展临床收费应用等方面实现突破。”

天津和深圳，在探索细胞治疗作为技术的应用方面，已经走在了最前面。“各地都在争取先行先试，虽然地方政策发了很多，更像是喊口号。”业内人士坦言。

多位受访者都告诉八点健闻，国家技术主管部门态度不明确，地方难有作为。但可以肯定的是，双轨监管外，先行区、自贸区在各种优先政策的促进下，寻求细胞治疗在临床应用甚至收费的突破，已经成为了双轨制之外的第三条路径。

“但如果放松监管，就像饮鸩止渴，当时的发展可能非常迅速，但是短线思维很快会导致一个高度重复低水平的产业，谁也不愿意去为创新买单。大家都是挣快钱，优秀企业的信心毫无疑问将被打压，公众对细胞治疗的认知也会产生偏差。”一位业内知名专家在一场相关会议上曾这样发言。

下一步，中国的细胞治疗监管政策会往哪里走，是像美国一样选择单轨制，还是像日本一样选择双轨制，抑或探索一个中国独有的制度？

这个选择的作出，需要考虑技术水平、法规的执行力，以及最为重要的，能否在医院、企业与患者利益间寻求平衡，找到一个共赢的路径？

本文来自微信公众号：八点健闻（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦