2026-03-17 17:07
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本文来自微信公众号： 世界科学 ，作者：世界科学等，原文标题：《高绍荣院士：逆天改命，从细胞开始 | 锚点》
生命历程能否逆转？在某种意义上，我们已经通过克隆技术实现了对细胞命运的逆转，《侏罗纪公园》等多部科幻片都以该技术为基础。2012年，英国科学家约翰·戈登（John Gurdon）和日本科学家山中伸弥因发现成熟细胞可以重新编程为多能干细胞，获得了诺贝尔生理学或医学奖。
本次采访的对象是细胞重编程领域的专家高绍荣教授。他是中国科学院院士、同济大学生命科学与技术学院院长，曾师从“克隆羊之父”伊恩·维尔穆特（Ian Wilmut）教授，围绕细胞命运调控开展研究，解析细胞命运转变的调控机制。除此之外，高教授还担任“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任。命运编辑，或者说命运调控，可谓真正意义上的“我命由我不由天”。
接下来，就让我们跟随高教授一起，了解这个“逆天改命”领域的神奇之处。
高绍荣
中国科学院院士
同济大学生命科学与技术学院院长、“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任
Q：您实验室的名字真是太有意思了，光看中文恐怕很难理解这是什么，看英文才知道说的是干细胞。但是很多人，包括我在内，都搞不清楚这个词的意思。
A：
干细胞（stem cell）这个词最早来自植物，stem有“树干”的意思。人体之所以能够维持正常的机能，干细胞发挥了非常重要的作用。我们一方面要研究干细胞自身的特性，另一方面也要弄清楚如何才能调控干细胞，使其变成我们想要的细胞类型。干细胞有两大特性，第一个特性是它可以不断自我更新、自我复制。
A：
普通细胞，如神经细胞、心肌细胞，在有丝分裂后就不再分裂了，它就在那儿执行功能，然后死亡，是不能自我复制的。
干细胞的第二个特性就是它可以分化成不同的细胞类型。如造血干细胞可以分化成B细胞、T细胞，也可分化成红细胞、白细胞、血小板等。
Q：也就是说，干细胞具有分化为多种细胞类型的能力，它是能动的、活跃的。
A：
是的。同时，干细胞与人的衰老有很强的关联。人类衰老的一个重要特点就是干细胞的衰老。例如造血干细胞，其衰老不仅表现为细胞自身的衰老状态，还促使分化过程呈现出偏好性——难以分化成淋巴细胞，反而倾向于分化为一些不太好的细胞类型。
A：
那当然。这个平衡一旦被打破，身体就会发生一些炎症，这也是衰老一个非常重要的特点。由于干细胞具备自我复制和分化的特性，目前有研究尝试通过补充干细胞的方式来治疗疾病，比如帕金森病。
Q：此前您还研究过克隆，这和您现在从事的干细胞研究有关联吗？
A：
早期，我们在研究克隆时，想通过克隆技术将体细胞培育成一个胚胎，进而从中获得现在特别热门的一种干细胞，即多能干细胞——它可以分化成我们体内所有的细胞类型。这在当时被称为治疗性克隆。我们实验室做了很多这方面的工作，试图通过表观遗传这种修饰，使克隆胚胎更好地发育。国内克隆猴的成功就是因为用了我们在小鼠身上发现的一些表观调控因子。
实际上，干细胞和表观遗传是密切相关的。就像受精卵，受精卵是一个细胞，它在发育成完整个体的过程中变成了不同的细胞类型。受精卵之所以能形成不同的细胞类型，关键就在于表观调控在里面发挥作用。这些不同类型的细胞，具有相同的DNA序列，但是，不同的表观修饰作用在不同的细胞上，造成基因表达不同，因此导致细胞类型的不同。可以说，表观修饰是影响细胞命运的关键。刚才你提到的克隆，它就相当于是表观修饰的重建。
Q：克隆就是一种表观修饰？我想大部分人都不知道“表观修饰”的含义，能否解释一下？
A：
DNA序列可以理解为一个骨架，骨架上要有很多修饰，例如DNA甲基化、组蛋白等。让这些基因能表达或者不能表达都要靠这些表观修饰来调控。所以说，它们还是很重要的。
Q：是否可以理解为表观修饰是对课本上所学生物学知识的一个修正？我们从学校里获得的一个比较初级的看法就是“自私的基因”——强调基因就是在不断重复自己，其他任何因素都不起作用。目前这个观念已经修正很多了，因为人们发现表观修饰也很重要。在基因序列不变的情况下，通过增加一些诸如甲基化的表达——这种看起来好像不是很重要的因素——会对细胞的命运造成巨大的影响。
A：
对。就克隆而言，我做博士后研究所在的那个实验室（也是最早做克隆羊的实验室）贡献很大。其贡献在于证明了最早在非洲爪蟾身上做成的事情，在哺乳动物系统中也是可行的。（20世纪60年代，戈登关于非洲爪蟾的研究证明了分化细胞的细胞核在特定条件下能够逆转，并再次分化为完整个体。）但是，效率真的非常低，那时候近300个胚胎才成功克隆了一只羊。但是后面通过我们这些年的工作，克隆小鼠的出生率已经从不到1%，提高到现在的20%。我们主要就是通过改变表观修饰来极大地提升效率。
1999年底，英国罗斯林研究所“克隆羊之父”伊恩·维尔穆特发布了一则博士后招聘广告，高绍荣应聘成功，并开始在这个实验室做小鼠克隆胚胎发育研究。
Q：克隆就是把一个体细胞的细胞核取出来，然后注入一个拿掉细胞核的卵细胞中，相当于“鹊巢鸠占”，用卵细胞的营养物质培养出一个体细胞的细胞核，等同于让它变成一个干细胞。我也是才知道干细胞分成三类，最强的一类叫全能干细胞，可以发育成一个完整的生物体；第二类是多能干细胞，它可以分化成一类器官或者组织（不能复制成其他）；第三类是专能干细胞，比如造血干细胞。这三类的灵活性是依次递减的。您说的多能干细胞是第二类。
A：
现在实验室里面大家公认的多能干细胞，实际上类似于胚胎囊胚的内细胞团，可以分化成我们身体里面不同的细胞类型。
全能干细胞实际上就类似于受精卵。受精卵不仅可以产生个体，还可以产生胚胎外的组织（如胎盘）。不过，目前还无法做到人工制备或维持真正的全能干细胞，只能说达到了类似于全能性的功能。但是多能干细胞是可以实现的。
我们借助一个四倍体囊胚——这个四倍体囊胚是有缺陷的，它无法发育成个体，但是能形成胎盘——然后将胚胎干细胞放到四倍体囊胚中，它就可以发育为小鼠。这个小鼠实际上就是由我们注入囊胚的十几个细胞发育而来的。这个四倍体胚胎外部滋养层的细胞实际上就形成了胎盘，支持胚胎发育。所以说，培养一个完整的小鼠，需要这两种细胞的配合。如果没有四倍体囊胚，光靠多能干细胞是无法发育为完整个体的。
我们实验室在2009年，把iPS细胞注入四倍体囊胚后，培育出了一只小鼠，证明了iPS细胞在四倍体环境下可以发育出小鼠的各种器官和组织，最终形成完整个体，具有真正的多能性。
Q：我想请您给大家解释一下iPS细胞的概念。
A：
iPS细胞的英文是induced pluripotent stem cells，全称叫诱导多能干细胞。它的生成方式是通过转录因子，或者像北京大学邓宏魁老师那样用小分子化合物，把体细胞重编程为类似于胚胎干细胞的细胞。
Q：这太神奇了，把已经分化的细胞变成干细胞，相当于逆转了一个细胞的发育命运。我们已经知道iPS细胞的生成方式，那么四倍体囊胚是从哪里获取的呢？
A：
我们是用正常的胚胎融合得到四倍体囊胚的。正常的胚胎都是二倍体，等它发育到二细胞期的时候，通过电融合这种技术，将两个细胞核融合在一起，它就会变成四倍体。四倍体就可以发育为胎盘、胚外组织。这就是其中的奥秘。
Q：2012年获得诺贝尔生理学或医学奖的两个人，一个是刚刚提到的戈登，另一个就是山中伸弥。后者发现了iPS细胞，而您和中国科学院周琪院士的研究证明了iPS细胞的真正多能性。有人评价您和周琪院士相当于是为山中伸弥获得诺贝尔奖送上“临门一脚”，可以这样理解吗？
A：
这是现任北京生命科学研究所所长王晓东说的。他说你们要是没证明这个细胞具有类似于胚胎干细胞的特性，山中伸弥也很难得这个奖。我想这是对我们的鼓励，更重要的是做原创性的工作。这也是我们中心名称中“细胞干性与命运编辑”的意涵所在。我们希望借助在表观修饰方面获得的发现，精准地编辑细胞命运，让细胞精准地从干细胞变成分化的细胞，从分化的细胞变成干细胞。
现在我们还有一个新技术，叫类胚胎。如果干细胞具有多能性或全能性，就可以在体外自组装形成一个类似于正常胚胎的结构。我们现在可以把小鼠的干细胞做成类胚胎，并使其在体外发育到接近9天的时间，这时候小鼠的心脏都开始跳动了。
A：
小鼠自然妊娠全程需要19.5天，我们培养出的是9天的胚胎。这个胚胎因为没有胎盘的支撑，没有母体营养的供应，到一定时间就不行了。当然，现在类器官技术不断发展，将来或许能做成体外的子宫。
Q：如果这个实现了，就意味着只需要体细胞就能复制一个完整的生物体。那这又是一个里程碑了。
A：
我经常和我的学生讲，这个是对教科书的颠覆，因为它不需要一个卵了，完全是从体细胞到干细胞。它配得上诺贝尔奖。
A：
我的实验团队主要研究多能干细胞、细胞命运调控、重编程和类胚胎，包括将干细胞分化成其他细胞，如NK细胞，即自然杀伤细胞。这是一种免疫细胞。在肿瘤治疗中，现在有嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）疗法，这些都是可以杀伤肿瘤细胞的。此外，还有我们做的β细胞，可以分化成胰岛细胞来治疗糖尿病。
Q：这个倒是很有应用前景。它治疗糖尿病的原理是分化出胰岛细胞来制备胰岛素呢，还是注射到人的身体里面？
A：
就是把细胞直接移植到人的身体里面。邓宏魁老师的团队已经在天津做了临床试验，有几例病人被完全治愈。我们则是用干细胞来源的神经元治疗帕金森病，这个也是非常有效的。我们现在正在进行临床试验——已经在几例病人身上操作过——尝试用iPS细胞分化成的多巴胺能神经元来治疗这个病。
Q：帕金森病属于神经退行性疾病，大家都说这个病特别难医治，虽然研究了几十年但没什么进展。现在是可以用干细胞治愈帕金森病了吗？
A：
干细胞非常有效，在减轻症状方面表现很好。帕金森病最根本的问题就是多巴胺能神经元死后无法再生，那我们就定点补充神经元细胞。
Q：所以这个治疗思路和其他研究者的不一样。
A：
中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛老师试图通过对分子机制的解析来发现一些小化合物，进而阻断细胞的死亡。我们是在多巴胺能神经元已经死掉、无法再生的情况下，补充干细胞使多巴胺能神经元“再生”，让它恢复功能。袁老师研究细胞死亡，我们研究干细胞再生。一个研究“死”，一个研究“生”，但是二者并不矛盾，反而要结合，因为需要确保新打进去的细胞不能死亡。
Q：看来真是百花齐放啊，每条技术路线都有它的用处。如果我们放开一切限制，只思考技术上最大的可能性，未来干细胞能带给我们一个什么样的东西？您的实验室叫细胞干性与命运编辑，能“逆天改命”到什么程度呢？有没有可能让人永生？
A：
那不可能。我们研究干细胞主要是想让人健康地老去，延长寿命。比如间充质干细胞，它具有免疫调节的作用。所以大家现在也在研究这种细胞是否能抗衰老、改善人的健康状态。我觉得干细胞研究已经到了井喷的状态，但依然希望这个领域的基础研究继续有原创性的突破。
同时，基础学科要和人工智能等其他学科交叉。人工智能已经渗入每一个学科领域，它也可以为调控细胞命运、精准编辑提供大模型，这是非常有意义的。把精准调控细胞命运与人工智能、材料等学科结合，开发细胞药物或小分子药物并用于临床，这是我们做科研的终极目标。
Q：我们的专栏叫作《锚点》，意在告诉读者未来科技发展的锚点。您觉得在干细胞领域，下一个亟待解决的核心问题，或者说锚点，是什么？
A：
表观编辑。无论是重编程还是干细胞分化，其实最主要的还是要精准，要从表观修饰上做文章。从一个原始态的细胞变成一个功能性的细胞需要经过剧烈的变化，要研究如何编辑表观基因组，使细胞精准地分化。现在，我们可以很容易地使用CRISPR-Cas9（一种基因编辑系统）对基因组进行编辑，但是表观基因组很难编辑。如果能解决表观基因组编辑的难题，就能很容易地改变细胞命运，这对干细胞领域及其他领域的发展而言都很重要。
