Cell子刊：生酮饮食暴露癌细胞代谢弱点，带来癌症治疗新策略

本文来自微信公众号： 生物世界 ，编辑：王多鱼，作者：生物世界

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。

近年来新出现的证据表明，生酮饮食（KD）通过重编程肿瘤代谢并揭示治疗弱点来发挥抗肿瘤作用。针对谷氨酰胺代谢（许多癌症中的一个关键途径）的努力在临床前模型中显示出希望，但临床疗效仍然有限。

2026年4月23日，凯斯西储大学的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：A ketogenic diet sensitizes pancreatic cancer to glutamine metabolism inhibitors的研究论文。

该研究表明，在胰腺癌中，生酮饮食会增加三羧酸（TCA）循环活性，并提高对谷氨酰胺相关代谢物的依赖性，从而暴露其代谢脆弱性，在此基础上，将谷氨酰胺代谢抑制剂与生酮饮食相结合，会产生显著的抗肿瘤效果。

胰腺导管腺癌（PDAC），是胰腺癌的主要类型，预后不良，5年总生存率约为12%。复杂且致密的肿瘤微环境（TME）是PDAC具有侵袭性生物学特征的一个显著因素。例如，PDAC TME中谷氨酰胺和葡萄糖水平在基线时就处于较低水平。杂乱无章的微血管结构以及相关的营养物质梯度变化会激活PDAC细胞的适应性代谢重编程和生存途径，从而导致治疗抵抗并促进癌症进展。大量研究表明，PDAC细胞通过将代谢重编程为更高效的能量提取方式来适应具有挑战性和营养匮乏的TME。这种代谢转变包括在营养物质稀缺时，线粒体更多地利用氧化磷酸化来最大限度地获取ATP以支持细胞存活途径。

在临床和临床前研究中，单独使用生酮饮食（ketogenic diet，KD）或与其他疗法结合使用，在多种癌类型中均显示出抗癌信号。虽然仅靠饮食调整可能不会对胰腺导管腺癌（PDAC）患者的生存产生临床意义上的影响，但生酮饮食所引发的生理变化，尤其是在营养本已受限的PDAC肿瘤微环境中，可能会将其推至一个更极端的代谢依赖状态，这些代谢重编程效应可能会使癌细胞中出现可被利用的治疗性弱点。因此，对生酮饮食所引发的代谢变化的深入了解，可能有助于确定特定的治疗伙伴来增强生酮饮食的抗肿瘤效果。

在这项最新研究中，研究团队发现，在小鼠胰腺癌模型和体外模拟生酮饮食条件下，生酮饮食会增加三羧酸（TCA）循环活性，并提高对谷氨酰胺相关代谢物的依赖性。这种代谢适应是对葡萄糖可用性降低的反应。

研究团队进一步证明，在胰腺癌临床前模型中，将谷氨酰胺代谢抑制剂与生酮饮食相结合，会产生显著的抗肿瘤效果。

总的来说，该研究表明，饮食干预（例如生酮饮食）诱导的代谢弱点为未来临床研究中将谷氨酰胺靶向疗法与生酮饮食相结合提供了理论依据。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00187-4