2026-04-30 12:53
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本文来自微信公众号： 范阳 ，编辑：范阳，作者：范阳
金融工程能帮助治疗癌症吗？金融工程能帮助生命科学的突破吗？其实可以的，过去有一位叫做吉姆·西蒙斯的老爷子就做到了：詹姆斯·西蒙斯：用数学和科学赚钱的人。|文艺复兴科技与熨斗研究所（一）
在开始今天的话题之前先说说别的。今天早上看到最棒的一条新闻，是一头叫做Timmy的座头鲸在搁浅在德国的海岸线一个多月后，在很多人很多天的营救努力下，终于获救了。在人类的护送下，它“乘游”一艘驳船返回了深海。
有人评价说：“真正的财富会创造出我们的祖先难以理解的道德”。从人类的捕鲸船到构建出一艘护鲸船，这一旅程走过400年。未来还是满怀希望的，在争夺有限的自然资源和能量之后的人类世界，如果人类能当好这个星球的管家。
很多人可能还不知道，最早的金融也来自于捕鲸和香料交易这些人类出海活动，获得这些高风险高回报的价值，需要更多人参与，共同降低风险，在几百年的过程当中逐渐孕育出来现代股票交易所和风险投资（也就是探险投资adventure capital）的前身，荷兰到英格兰的东印度公司就是那个时代的SpaceX，他们背后的每一个投资者都是“冒险者商业公会”的成员。
当人类正在走向不可知的未来，能源的拓展和生命科学的深入突破是最确定和普惠的事情。把目光放回生命科学，潜在的那些真正能产生突破和范式变化的研究，和当下市场的激励机制是错配的。因为科学和研究本身都是高度不确定的，如果你非常明确你在做什么，那就只是工程了，而不是研究。但是不确定的事情就很难被量化和定价，于是市场自发汇聚到了少数更高确定性的领域和模式，上游的创新变少了。
过去我的文章里也很多次提到重要的科学探索和科技投资本身，需要引入新的市场机制（new mechnism is the market):
未来机器：“预测市场”狂热会接管金融的未来？|The Future Machine
思想期货（Idea Futures）：激励诚实共识&科学突破|Robin Hanson，1995年《连线》杂志
最近也有了更多的变化，比如人工智能驱动的药物临床研究，到科学研究领域的预测市场，这些新的机制不一定就有效，或者导向更好的结果，但是相比于越来越僵化的legacy system，有新的变化就是好的。降低理解门槛，提高数据驱动的透明性，减少上下游冗余的中间层，让公众和消费者参与整个回路，分享潜在无上限的回报。
也有越来越多新一代的AI x生物技术领域的创业者，同时在探索新型的科学资助到风险孵化公司的模式。昨天在上海见了一位来自旧金山的生物技术公司创始人Lada,她创立了一家表冠遗传调控年龄衰老相关疾病的创业公司General Control。在创办自己的公司之前，她在疫情期间创办了一个聚焦在“longevity science“的科学研究基金Impetus Grants(https://norn.group/impetus-grants),提供给科学家和研究者快速资助（fast grants)，进行常规融资和科研体系无法得到支持的研究。她自己的公司和现在的合作者，也都是从这个社区当中产生的，而一开始他们只有四个人。
延伸阅读：构建关键技术：如何培养未来100个科研突破组织|Convergent Research
我和她交流的时候说到，过去人们说，当你足够认真构建软件，你就需要构建自己的硬件，它们是一体的“soft-hardware”。现在，当你足够认真追求创造一个新事物，它背后新的组织形式和金融模式也需要有人创造出来，它们也是一体的，更多人会创建这样优雅高效的模式。
希望今天的文章对你有启发。
Curious cases of financial engineering in biotech
作者：ABHISHAIKE MAHAJAN
编辑：范阳
发表日期：2026年4月27日
注：金融话题略显敏感，虽然本文不包含任何内幕信息，但我不会提及为撰写此文而交流过的具体人员姓名。感谢所有帮助我完成这篇文章的人！
2.金融试图让失败变得可以承受：安德鲁·罗（Andrew Lo）的论文
3.金融让未来的成功可以交易：特许权使用费与合成特许权使用费
4.金融重写了激励机制：PRV（优先审评凭证）与CVR（或有价值权利）
5.金融触及失败本身：僵尸生物技术公司（zombie biotechs）
引言
只需支付2.5亿美元并投入你生命中的十年时间，你就可能买到一张彩票。这张彩票有5%的中奖概率。一旦中奖，奖金大约是50亿美元。通过简单的计算你会发现，这张彩票的预期价值（the expected value of the ticket）是2.5亿美元。这基本上就是药物研发（drug development）的现状。准确地说，是二十年前的现状。如今，预付成本（upfront payments）不断攀升，命中率（hit rates）持续下降，预期价值充其量也只是持平。你还会买这张票吗？
也许不会。事实上，任何理性的玩家早就该停止这种愚蠢的游戏了。不幸的是，我们仍然需要药物。人们正遭受癌症、心力衰竭（heart failure）、阿尔茨海默症以及上千种从未被听闻的遗传病的折磨，而地球上目前唯一能为此做点什么的行业，正是运行上述“彩票业务”的同一个行业。这个游戏虽然很愚蠢，但我们无论如何都需要有人去玩。
因此，真正的问题不在于是否要玩，而在于如何让参与者玩得不那么痛苦。而答案越来越多地指向了“金融工程”（financial engineering）：这是一套结构性的技巧，让人们能持有比以往更多的彩票，或者在开奖后购买一小部分中奖彩票，或者进行其他一些金融家觉得显而易见、而外行人闻所未闻的聪明操作。所有这一切，都是为了交易和交换整个事业中固有的风险，将其切成足够小的碎片，以便某个地方总有某个人愿意持有其中一片来换取某种回报（in exchange for something）。
我将逐一介绍其中的几种方式、其发明者以及涉及这些策略的案例研究。最后，我们将探讨这些技巧总和起来，是否正在改变制药行业对价值的定义。
第一个技巧，也是或许开启了这整个努力方向的灵感，是由一位名叫安德鲁·罗（Andrew Lo）的人构思出来的。
金融试图让失败变得可以承受：安德鲁·罗（Andrew Lo）的论文
Finance tries to make failure survivable:the Andrew Lo thesis
安德鲁·罗（Andrew Lo）是麻省理工学院斯隆管理学院（MIT Sloan School of Management）的金融学教授。在所有的TED演讲中，值得一看的寥寥无几。安德鲁（Andrew Lo）那个标题绝佳的演讲—《金融工程能治愈癌症吗？》，便是其中之一。
我建议你听完全程，因为真的很精彩。如果你时间紧张，核心论点如下：
单个药物研发项目的失败率约为95%。但这并不意味着单个项目的预期价值（EV）一定是负的。正如我在开头所说：一个5%概率获得50亿美元重磅回报、研发成本为2亿美元的项目，在纸面上技术性预期价值是正的。但这隐含了一个前提：你必须能够承受那95%输掉一切的后果，而大多数投资者理所当然地做不到这一点。
罗（Andrew Lo）在2012年的一篇《自然》（Nature）论文中发表的洞见非常简单：只需将大约50个药物项目捆绑到一个实体中，该实体拥有50亿至150亿美元的资金，然后掷骰子。单个药物项目作为独立赌注仍然很糟糕，但如果它们足够不相关，几乎可以保证至少有一个会成功，而且它的成功将足够大，足以偿还所有失败的项目。这意味着你可以继续玩下去，永远玩下去。。当然，关于“不相关”的部分是这套理论中“理想化”的部分。追求完美是不可能的，但只要做得足够好，风险就能大幅下降。
注：Commercializing biomedical research through securitization techniques
https://www.nature.com/articles/nbt.2374
这里还有一个额外的复杂层级：如果你能把组合风险降到足够低，你就可以针对该组合发行债务作为债券出售（you can issue debt against the portfolio to sell as bonds），从而解锁更大规模的、追求稳健回报的非风险资本池（non-venture capital）。这可以说是安德鲁（Andrew Lo）所坚信的最有趣的一点，但这一具体部分从未真正落地。我们将在本节末尾讨论那个显而易见的“为什么没成”的问题。
这一理论最直接的后裔，至少在“药物组合”（drug portfolio）部分，是BridgeBio Pharma。该公司由内尔·库马尔（Neil Kumar）于2015年创立，他曾是安德鲁在麻省理工学院的学生。其结构几乎与安德鲁的初衷一致：一个中央控股公司创建多家子公司，每家公司专注于一种罕见病（a central holding company that creates subsidiary companies,each focused on a single rare disease）。每家子公司都有自己的股权结构、管理团队和1-2个药物项目。如果子公司的药物失败，子公司倒闭，但BridgeBio存活。如果成功，母公司持有足够的股权以获取巨额收益。该公司于2019年上市，目前市值数十亿美元，作为一家生物技术公司，其股价趋势相当不错。
bridgebio.com
这种模式也有“精神近亲”(spiritual cousins)，例如维韦克·拉马斯瓦米（Vivek Ramaswamy）于2014年创立的Roivant Sciences。它的公司结构与BridgeBio几乎完全相同,后来被称为"hub-and-spoke"（中心辐射）模式。但不同之处在于，BridgeBio在罕见病领域进行从头药物开发（de novo development），而Roivant则从大药企手中引进因非科学原因（non-scientific reasons）而被放弃的药物：如组合优先级调整、高管更迭、并购重组、季度盈利压力等（portfolio reprioritization,executive turnover,M&A reshuffling,quarterly earnings pressure）。市面上有很多这类分子，如果你能聘请到足够优秀的人才，你就有能力比别人先发现它们。Roivant于2021年上市，估值73亿美元，其子公司已完成连续十二项成功的III期研究。而且它的股票历史表现甚至更好！
这不就解决了生物技术的基本问题了吗？现在回想起来，我们居然允许任何人创建非“中心辐射”的生物技术公司，简直令人惊讶。你有一堆单独看很愚蠢的赌注，把它们装进袋子里，由于每个赌注都具有极高的方差，这个袋子反而变聪明了（You have a set of bets,each one of which is individually stupid,and then you put them in a bag,and the bag becomes smart by virtue of each bet being insanely high variance）。这是理所当然该做的事。
遗憾的是，在尝试这种做法时，我们会遇到两大难题。第一，同时运行多个药物项目非常困难。第二，人们知道同时运行多个项目很难，并会据此对任何此类尝试进行定价。
第一课的典型代表是Centessa Pharmaceuticals。Centessa由生命科学风险投资公司Medicxi于2020年底创立，作为该论点的另一种实现方式：十家私营生物技术公司，每家拥有单一资产，合并到一个控股实体下，于2021年5月以每股20美元上市。
尽管它们经常被当作Andrew Lo论点的典范（包括我自己也曾这么认为！），但Roivant和BridgeBio并非真正的"中心辐射"模式狂热者。Centessa才是。Roivant引进的是被放弃的制药资产，BridgeBio几乎完全专注于罕见遗传病，而Centessa则勇敢地遵循了Lo的剧本：一个真正不相关的临床风险组合（a portfolio of genuinely uncorrelated clinical risk）。其"辐射"涵盖：血友病、肿瘤学、肺动脉高压、发作性睡病、纤维化疾病、自身免疫性疾病（hemophilia,oncology,pulmonary hypertension,narcolepsy,fibrotic disease,autoimmune disease）—如果说存在任何相关性风险，那就是它们都在做"药物开发"这件事本身（if there was any correlation risk,it was that drug development was occurring at all）。
这种模式可惜没有成功。十八个月内，Centessa就开始关闭其"辐射"部门。到2023年，他们完全放弃了"中心辐射"模式，转型为一家专注于睡眠障碍的食欲素激动剂的单一资产公司（abandoned the hub-and-spoke model entirely and pivoted to a single-asset company focused on orexin agonists for sleep disorders）。需要明确的是，这次转型效果惊人。礼来公司（Eli Lilly）于2026年初以63亿美元收购了Centessa，使其成为这十年中生物技术领域最成功的退出案例之一。但他们是通过成为一家单一资产公司才达到这一目标的（they got there by becoming a single-asset company）。最初的核心逻辑到底哪里出了大问题？表面上的答案是资本和运气的混合。几个"辐射"部门因自身原因失败，而2022年前后的生物技术市场崩盘切断了剩余部门的资金来源。Centessa的股东最终结果还不错，但经验证明，"中心辐射"模式并非解决药物开发难题的灵丹妙药。
第二个问题是，人们可能根本不相信你所谓的“不相关风险组合”（uncorrelated risk portfolio）。当你为了这个项目融资时，这种情况显然会发生；令人惊讶的是，当你上市后，这种情况会再次发生。
举个例子：你注意到BridgeBio的股价在2021年底的大幅下跌了吗？那是由于他们的领先候选药物acoramidis（一种治疗罕见心脏病—转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的药物）在3期临床试验的主要终点未能击败安慰剂。股价在一天内暴跌了72%。这可不是整洁的投资组合理论该有的反应。理性的反应应该是：“好吧，BridgeBio还有四个处于临床阶段的项目和8亿美元现金，多元化组合理论应该能保护我们。”而市场的反应是：“天呐，核心资产挂了，这家公司的组合理论就是胡扯，快卖掉（holy shit,the lead asset is dead,the portfolio theory behind this company is nonsense,sell it）。”并据此情绪进行了定价（priced that sentiment accordingly）。
这其中有趣的部分是，BridgeBio继续进行试验。12个月的主要终点失败了，但该研究计划持续30个月，还有一个更严格的次要终点：死亡和心血管住院。2023年7月，长期数据公布，acoramidis奏效了，达到了次要终点。该股票一天内飙升76%，BridgeBio最终获得了FDA批准，该药物（现已上市）名为Attruby。真是压力山大！
说到这里，我们应该再回到安德鲁·罗（Andrew Lo）身上一秒钟。罗（Andrew Lo）的想法中有一部分没有实现，至少没有以原始形式实现，那就是债券市场部分（bond-market part）。为什么没有人实现他方案中可以说最聪明的部分：针对你的药物组合发行债务，从而获得大量机构性、低风险的资本（issuing debt against your drug portfolio,allowing you to access vast sums of institutional,low-risk capital）？
在某种程度上，确实有人这么做了，但仅限于已获批的药物。BioPharma Credit就是这样一家机构，它向商业化阶段的生物技术公司（commercial-stage biotechs）提供抵押贷款，通常以一种或多种获批产品的收入流作为抵押（collateralized by the revenue stream of one or more approved products）。
但对于临床阶段的项目，目前还没有类似的东西。为什么？幸运的是，Andrew Lo本人在他的第一篇论文发表近十年后给出了答案。首先，生物技术行业根本不习惯这种融资方式，所以他们不会去做；其次，这种方式解锁的极端规模融资根本还没有被需要，所以没有人能筹集到那么多资金。但第三点，也是最重要的一点，是缺乏机构支持（a lack of institutional support）。没有生物医学领域的穆迪（Moody's）—没有一个量化的、权威的声音可以告诉养老基金，一组药物资产的投资组合风险有多高。即使有，也没有生物医学领域的房利美（Fannie Mae）—没有一家政府支持的实体来收购生物制药贷款，并将其证券化成机构资产配置者真正会购买的东西。我们这个领域所处的状态，就像1930年代的抵押贷款市场，当时银行认为抵押贷款风险太高而不愿购买，直到联邦政府创建了这两个基础设施来使其变得安全。
但是，Lo提出，对资本的需求最终会改变行为，生物学的规模注定会比现在大得多，而药物组合风险调整的模型也只会越来越好。在该论文发表四年后，我不确定情况发生了多大变化，但未来如何，我们拭目以待。
Finance makes future success tradable:royalties and synthetic royalties
药物特许权（Drug royalties）使用费相当简单。你发现了一个有趣的靶点或化学物质，但不想费心进一步开发它。于是你把它转给一家拥有大量资源的大型制药公司，并签订一份合同协议，规定如果基于你工作的药物最终获批并商业化，你将获得净销售额的3%。与任何合同协议一样，它可以被买卖。
Royalty Pharma由Pablo Legorreta于1996年创立，是该市场中最大的公司，也可能是现存最纯粹的金融化药物开发的体现（the purest expression of financialized drug development that exists）。它没有实验室，没有治疗部门，也没有自己发现药物的雄心（It has no labs,no therapeutics arm,and no ambition to discover drugs itself）。它从大学、学术医疗中心、小型生物技术公司、个体发明者那里购买特许权使用费，并持有它们（It buys royalties,from universities,academic medical centers,small biotechs,individual inventors,and holds them）。其投资组合包括对美国30种最常用处方药中7种的权益。该公司报告称，2025年从其本质上只是一个文件柜的业务中获得了23.8亿美元的收入。
这是寻租行为吗？如果你观察细节，实际上感觉对所有相关方都相当公平。一所拥有某位教授开发的特定药物特许权使用费的大学，没有能力—也没有意愿！—去预测其成功的机会、获批后的收入，或者如何对冲竞争对手进入市场的风险。它也很可能更倾向于今天拿到较少的钱，而不是在药物独占期的十年内拿到更多的钱。Royalty Pharma及其竞争对手则拥有相反的偏好以及大学所缺乏的所有能力。大学获得了流动性和确定性，Royalty Pharma以低于其期望值的折价获得了一款获批药物未来收入流的权利（The university gets liquidity and certainty;Royalty Pharma gets a claim on an approved drug's revenue stream at a discount to its expected value）。双方都赢了。
但最近更有趣的发展是合成特许权使用费（synthetic royalties）的兴起。
传统的特许权使用费是一种预先存在的法律权利。它的存在是因为有人做了原始研究并谈判达成了许可协议（A traditional royalty is a pre-existing legal right.It exists because someone did the original research and negotiated a licensing agreement）。合成特许权使用费则不同。它是一种人为制造的、以前并不存在的对未来药物收入的金融索取权（It’s a manufactured financial claim on future drug revenues that didn’t previously exist）。举个例子：一家生物技术公司有一款处于临床开发阶段的药物，它完全拥有该药物。它需要钱。它不想发行股权（会稀释股份），也不想承担债务（需要抵押品）。于是，它凭空“发明”了一项药物特许权—这是一项以前从未有过的全新义务—并将其出售。现在，他们不再完全拥有该药物的知识产权（IP），另一方拥有了未来如果成功后销售额的3%，而生物技术公司今天获得了非稀释性的资本。
这些日益复杂的合成特许权协议与典型的、定制的药企交易（typical,bespoke pharma deals）有什么区别？它们看起来很像。是的，就现金流或交易结构而言，它们在功能上是等效的。区别在于各方的意图（Where the difference lies is in each party’s intent）。在典型的药企交易中，买方关心的是战略性事物，比如对药物研发过程的运营控制权。而特许权（无论是合成的还是传统的）的买方并不关心这些。他们完全关心的是未来支付款项经概率加权后的现值。你可以想象，这种将资本与通常沉重的合作伙伴需求脱钩（decoupling of capital from often burdensome partnership demands can be）的做法是多么有用。
特许权使用费市场在某种意义上，是制药许可协议中通常包含的金融价值的二级市场（a secondary market for the financial value typically embedded in pharma licensing agreements）。而且现在还处于早期。
一份报告发现，2020年至2024年间发生了102宗主要的特许权交易，并指出合成特许权使用费正以每年33%的速度增长。买家不仅包括像Royalty Pharma这样以特许权为核心的基金，还越来越多地包括养老基金和私募股权。安德鲁·罗（Andrew Lo）希望参与生物技术的那些机构正以另一种方式进入游戏。
这一整类合成特许权使用费正变得越来越复杂，有些甚至在销售合同中内置了里程碑条款，使得卖方（生物技术公司）在实现2期临床成功或药物获批时能获得更多的前期资本。整个概念的物理规模也在扩大。2025年6月，Royalty Pharma和Revolution Medicines宣布了一项20亿美元的融资协议，其中12.5亿美元结构为合成特许权，用于资助daraxonrasib的开发；这是该特定资产类别中有史以来最大的一笔交易。
但与此同时，在合成特许权使用费中，你可以看到一种金融工具的雏形，它足够奇特，以至于人们无法轻易预测其二阶或三阶效应。药企合作协议虽然在要求上可能很沉重，但至少在规划上具有易于预期的“时间界限”。而合成特许权只要药物在专利期内就会永远跟随一家公司，持续榨取价值，其唯一的贡献只是初始的一波资本（Synthetic royalties follow a company around forever,as long as a drug is under patent,actively extracting value all the way,their only contribution being an initial surge of capital）。当然，这不是任何人的错，尤其不是特许权使用费持有者的错。"我们只是在当前公平的市场价格下卖给愿意的买家"等等。但累积效应是，随着越来越多的药物带有更多的合成特许权使用费义务，制药经济中，在药物到达第一个患者之前，药物收入的每一块钱中就有越来越大的一部分被预先承诺给了金融中介机构（financial intermediaries）。
但不能因此就简单地断言“合成特许权是坏的”。以之前的Revolution Medicines案例为例。他们的药物daraxonrasib极有潜力成为重磅炸弹，因此大规模全球商业化的成本将极其高昂。通过股权融资会在价值爆发的3期结果公布（结果非常好！）之前稀释股权，这种规模的传统债务不切实际，而药企合作则会拱手让出可能长达十年的产品扩展权的商业权利。合成特许权让Revolution避开了这三种困境，很大程度上是因为该特许权是分级的：随销售量增加而降低，且在年净销售额超过80亿美元后降至零。如果daraxonrasib成为真正的重磅炸弹，特许权使用费负担实际上会达到上限，并变得微不足道，仅占收入的很小百分比。
但是Royalty Pharma为什么会同意这样的条款呢？这显然对他们不利吧？完全不是：他们很可能只是计算了数字，年销售额超过某个阈值的情况既不太可能发生，也不需要用于他们的投资组合计算，所以他们很乐意免费放弃这种尾部情景。
所有这些之所以可能，只是因为存在一个实体，愿意购买一种对尚未存在的未来收入的人造索取权（only possible because there is an entity willing to buy a manufactured claim on future revenue that didn't exist until someone decided to create it）—这种索取权直到有人决定创造它时才出现。特许权使用费市场显示了一个基本模式：一旦未来的药物现金流变得清晰可辨，就会有人将其转化为一种证券。
Finance rewrites the incentives:PRVs and CVRs
我们到目前为止讨论的内容都带有某种程度的预设目的（some degree of intentionality）。安德鲁·罗（Andrew Lo）是有意提出他的理论，Royalty Pharma是有目的地围绕药物特许权建立业务，等等。但有两种特殊的金融工具，虽然最初也是被有意设计出来的，但在投入使用后，慢慢开始展现出一种难以预测的自我生命力（have slowly begun to display an unpredictable life of their own once deployed）。我想讨论它们，因为我认为它们极好地证明了金融中的可交易工具不仅能对药物研发产生实质性影响，而且这些影响往往很难提前预测。
这两种工具是PRV（优先审评凭证，Priority Review Voucher）和CVR（或有价值权利，Contingent Value Right）。
我们先从PRV开始。
2006年，杜克大学的三位教授发表了一篇题为"为发展中国家开发药物"（Developing Drugs for Developing Countries）的论文。在文中，他们讨论了一个老生常谈的问题：传染性和寄生虫性疾病给发展中国家带来了巨大的健康负担，但由于患病者很穷，基本上没有商业动机去开发治疗方法。当然，理想情况下应该有某种方法来激励营利性公司去做这件事。但财务激励需要钱，钱需要国会批准，而国会需要政治意愿，但对于影响那些在美国选举中无法投票的人们的疾病，这种政治意愿很少出现。
作者们认为，解决办法是使用一种物流激励（logistical incentive）。如果你愿意为一种被忽视的疾病开发药物，政府应该在你药物组合的其他地方帮你一把。
怎么补偿？通过提供一张PRV。但PRV有什么用？通常制药公司在完成临床试验并向FDA提交正式审批申请后，必须等待10个月的审查期。但如果他们在申请时同时提交这张一次性使用的凭证，FDA就必须在6个月内给出审查结果。而且，万一你内部并没有其他药物组合可以分配这张PRV，凭证也是可以出售的。对于一款“前10%”的顶级药物来说，提前4个月进入市场的价值可能非常大，根据作者估算，约为3亿美元。
你可以想象一个非常完美的反馈闭环（a very neat feedback loop）。例如，一个小型的非营利组织或学术团体开发了一种治疗河盲症的方法（a river blindness treatment），获得了一张凭证，然后将其卖给辉瑞（Pfizer），利用所得资金资助更多针对被忽视疾病的研究。
在一场我认为此后从未发生过的“听从医疗经济学家建议”的罕见行动中，国会在论文发表仅一年后的2007年就通过了该计划。2012年，该计划扩大到包括罕见儿科疾病。2016年再次扩大，将针对生物/化学/放射性威胁的医疗对策纳入其中。
关于PRV，我发现有两点非常有趣。
首先，正如本节标题所示，PRV获得了其创造者从未预料到的二级市场价格动态（the PRVs have gained secondary market price dynamics that its creators never intended）。PRV在任何给定时刻的购买成本取决于市面上流通的数量、有多少重磅药物接近提交FDA审批、竞争格局，以及国会最近是否采取了扩大或收缩该计划的行动。艾伯维（AbbVie）在2015年为一张凭证支付了3.5亿美元—这是历史最高点，原因是当时那是市面上唯一一张，且其竞争对手正准备推出一款类似的药物。诺华（Novartis）则在2023年以2100万美元的价格买到了一张，这是历史最低点。
诺华是怎么买得这么便宜的？有趣的是，这个故事也很好地说明了生物技术日益复杂的金融化。早在2019年，当诺华将某款药物授权给某家生物技术公司时，它就在许可协议中植入了“预先商定的、合同定义的PRV价值百分比”（pre-agreed,contractually defined percentage of the PRV value），而这发生在凭证出现前的四年，事实上，甚至在药物获批之前。当该生物技术公司在2023年获得药物批准并拿到凭证时，诺华直接行使了期权，以极低的价格将其买下。
想象一下操盘这笔交易的人！
第二件事，更有趣的是，整个计划越来越与其本意激励的社会公益没有固定关系。为什么？因为即使在该券二级市场价值的巅峰3.5亿美元时—尽管它通常在1亿美元左右波动—也不足以以任何有意义的方式改变大型制药公司的投资组合分配。在少数几个确实产生了影响的情况下，它也只是促使公司去做绝对、最起码可能的事情：批准药物，而不是药物的效用。这张凭证奖励的是监管事件，而不是公共卫生结果。在一篇题为"优先审评券：一个被误解的交换条件"（The priority review voucher:a misconceived quid pro quo）的精彩论文中，作者这样说道：
……除了极少数例子外，PRV在很大程度上未能为遭受被忽视疾病折磨的患者带来医疗效益，因为它奖励的是获得FDA上市许可，而不考虑产品是否真正对人们可用、可负担且可公平获取（because it rewards obtaining FDA marketing authorisation without regard for the products actually being available,affordable and equitably accessible for people）。
现在，如果告诉你PRV没有帮助过任何人，那是在说谎。它们确实帮助了！但已经有足够多的不良行为案例，值得我们思考是否存在更好的可能。事实上，这方面的工作正在进行中，但这会让我们偏离主题，所以我已将一些细节放在脚注中。
我想讨论的第二种金融工具是CVR，即或有价值权利（Contingent Value Right）。
CVR很简单。当收购方和目标公司无法就研发中药物的价值达成一致时（这种情况占大多数），他们会构建一个简单的条件支付。如果收购的药物达到了指定的里程碑，收购方将向目标公司的前股东支付额外金额。大多数CVR被结构化为普通的药企合作伙伴关系，即两个伙伴之间封闭、不可转让的合同。少数CVR被结构化为可交易证券，在纽交所或纳斯达克上市，拥有自己的股票代码，但除了规模庞大外，它们并无特别之处。
CVR最有趣的地方在于它们有时会产生的扭曲激励（the perverse incentives they sometimes create）。
2011年赛诺菲（Sanofi）以200亿美元收购健赞（Genzyme）时，赛诺菲发行了与Lemtrada（alemtuzumab）的监管审批和商业成功挂钩的CVR，这是一款健赞一直在研发的治疗多发性硬化症（MS）的药物。如果该药达到里程碑，涉及金额高达38亿美元。但赛诺菲当时也正在研发自己的MS药物Aubagio。Aubagio没有任何CVR支付义务。
于是，赛诺菲在合同上被迫代表陌生人，免费地与自己进行激烈竞争。不出所料，它没有这么做。
显然，赛诺菲因此被起诉了。前股东指责赛诺菲故意放慢Lemtrada的FDA提交速度，并在商业化上投入不足，以尽量减少CVR的支出。但蓄意破坏很难与普通的效率低下区分开来。赛诺菲在2019年以3.15亿美元达成和解—远低于股东声称的7.08亿美元损失—且不承认有过错。
这种模式在2019年以更大的规模重演：百时美施贵宝（BMS）以740亿美元收购新基（Celgene），其中64亿美元的CVR支出取决于三款药物在固定期限前获得FDA批准。两款按时获批。第三款迟到了36天。结果，整个CVR全部作废。如你所料，前股东再次起诉。
如果我们将此泛化，结构性问题很简单：CVR会让买方负责产生一笔买方并不想支付的款项。但如果是这样，为什么CVR的流行程度还在加速？首先，上述案例并非普遍现象，大多数CVR运行良好。其次，即便在出问题时，CVR作为一种协调机制的价值，在经验上仍超过了它后续带来的麻烦。
Finance reaches failure itself:zombie biotechs
Royalty Pharma并不是特许权领域的唯一玩家。还有其他几家，其中一家名叫XOMA Royalty。XOMA特别有趣，因为它曾经是一家研发和授权药物的传统生物技术公司。2017年，它转型为特许权整合商。而从2024年开始，它开始涉足收购并清算“僵尸生物技术公司”（zombie biotechs）的业务。
僵尸生物技术公司（Zombie biotechs）是指那些股价低于其资产负债表上现金价值的上市公司。这意味着投资者认为它们的知识产权（IP）、专利、临床数据、团队，所有这一切不仅毫无价值，而且还在通过消耗现金积极地摧毁价值——这些钱与其被花掉，还不如塞在床底下。到2024年中期，大约有300家公司符合这一描述，其中大多数是2020-2021年IPO泡沫的受害者，当时很多根本不具备上市条件的生物技术公司都上市了。
这些公司无法发行股权（谁会买？），无法承担债务（拿什么抵押？），也无法被任何人收购或合并（谁想要它们？）。在理想世界中，创始人应该直接结束这门生意，但他们依然靠着日益萎缩的现金储备领工资，而且关闭一家上市公司在法律上是一件极其繁琐的事。于是，他们就像僵尸一样四处游荡。
XOMA的洞察在于，这种尴尬的境地本身可能就是一个资产类别。他们介入，以等于或低于现金价值的价格收购公司，并将现金返还给多年来被困在不断缩水的股票中的股东。然后，他们仔细审视公司创造的一切—专利、临床数据包、许可权利、部分完成的监管文件—并将其出售，赚取利润。或者干脆持有，以防在他们投资组合的其他地方有用。
这个概念本身并不新鲜。这就是生物技术领域的“秃鹫投资”（vulture investing）。但典型的秃鹫投资者的目标是将整个公司转手卖给别人，而生物技术的秃鹫资本家则希望拆分出售公司。这些碎片可能出人意料地值钱。一种在一个适应症中失败了的II期候选药物，对我们之前讨论的一些"中心辐射"模式公司来说，可能价值数百万美元。也许Roivant认为试验终点设置错了，或者适应症搞错了，或者该药物确实没用，但试验中发现PK/PD、安全性信号、生物标志物反应、监管反应、剂量反应曲线是有用的，他们愿意为这些数据支付巨款。XOMA在这里所做的是让潜在买家能够理解这些信息（What XOMA does here is make this information legible to potential buyers）。
为了说明这一点，我们来看一个案例研究：Kinnate Biopharma。
Kinnate是一家肿瘤学公司，为具有特定基因突变的癌症患者开发激酶抑制剂。和那个时代的许多公司一样，他们上市了，到2024年初，交易价格低于其现金余额。没有彻底的临床试验失败，他们只是资金耗尽，无法进一步开发药物。2024年2月，XOMA宣布将以每股约2.50美元现金（总计1.26亿美元）收购Kinnate。然后，在接下来的一年里，XOMA将Kinnate的全部五个管线资产出售给了其他公司。2025年4月，他们宣布完成这些销售，条款使XOMA有权获得高达2.7亿美元的前期和里程碑付款，此外，为了名副其实，他们还保留了商业销售额的低个位数到中等两位数的持续特许权使用费（ongoing royalties ranging from low single digits to mid-teens on commercial sales）。Kinnate的股东获得了大部分前期付款，而XOMA在转售资产中赚取了一倍的利润。
如果没有XOMA的介入，反事实的情况会怎样？Kinnate将继续流失现金直到耗尽。届时，其知识产权的价值将更低—生物学信息的效用贬值极快！—股东们拿回的钱会更少，甚至颗粒无收。
这个领域还有另一个值得讨论的玩家：凯文·唐（Kevin Tang），他通过Tang Capital及其收购载体Concentra Biosciences进行运作。到2025年中期，Concentra已成为生物技术领域最活跃的买家之一，多次竞购陷入困境的上市公司，其明确意图是关闭它们、卖掉尚能出售的资产、返还部分现金给股东，并赚取差价。
这和XOMA不是挺像吗？是的，XOMA和Concentra都是陷入困境公司的买家。区别在于他们介入的时机。XOMA通常出现在已经处于死亡边缘的公司门口。但Concentra往往介入得更早，此时该上市公司在技术上还活着，其董事会仍在权衡糟糕的替代方案：反向合并、稀释性融资、缓慢关闭、战略审查或出售。而Concentra积极地试图迫使董事会向他们出售。
公平地说，"迫使"这个词在这里有点重。更好的说法是"一个他们（轻易）无法拒绝的offer"。Concentra的模式是积累大量少数股权，提出非请求性收购要约，然后挑战董事会，要求其解释为什么股东应该继续为烧钱提供资金，而不是现在就拿走现金。
为什么他们无法拒绝？
考虑一下Jounce Therapeutics。2023年2月，Jounce宣布与Redx Pharma进行反向合并，同时裁员57%。这不完全是一个幸福的结局，但至少是一个生物技术领域的结局：Redx的管线将成为合并后公司的核心，Jounce股东将拥有少数股权，某种版本的组织将继续存在。然后Concentra出现，提出了一个承诺为股东带来更多清算价值的报价，但这会彻底把Jounce拆解得只剩骨架，然后作为零件出售。
Tang在这里没有做任何违法的事情，董事会也不是真的必须接受每一个到来的更高报价。但是，一旦一家公司将自己置于出售模式，董事会看起来就不太像一个科学项目的管理者，而更像一个仅存价值的拍卖师。这造成了一种黯淡的不对称性。反向合并可能对公司内部人员更好，对当地生物技术生态系统更好，甚至对模糊的道德范畴"让科学继续下去"更好。但这并非董事会的职责所在。他们的职责是确保股东获得最佳服务，而对股东来说，Concentra的高流动性报价很难反驳。在Jounce的案例中，Concentra的交易还伴随着84%的裁员。董事会选择了Concentra的报价。
奇特的是，公司也有反击Concentra的手段，而且确实反击了。他们的武器被通俗地称为“毒丸计划”（poison pill），原理如下：如果唐（Kevin Tang）持续购买股票并超过某个阈值（通常在10%左右），那么除他以外的其他所有股东都有权以折扣价购买更多股票，从而瞬间稀释唐（Kevin Tang）的持股比例。这并不能复活公司，也不能让唐（Kevin Tang）消失。它只是为了防止唐（Kevin Tang）在董事会决定清算不可避免之前，通过公开市场购买足够的股票，让清算显得不可避免。
这一切都相当有趣。但这很可能是一个短暂的现象。僵尸生物技术公司清算市场是一种有限资源；交易价格低于现金的300家公司绝大多数是2020-2021年那个特定历史时刻的产物，那时上市的难度异常低。这批公司正在被消化。有些会被这里讨论的参与者收购。其他的将设法筹集到资金并生存下来。大多数会自行慢慢关闭，将剩余现金返还给股东，无需秃鹫买家的介入。除非近期再出现规模相当的IPO泡沫，否则僵尸生物技术公司的供应将在未来几年萎缩，目前正在被利用的机会也将随之收窄。
那么，我为什么要提到这些？
僵尸生物技术业务值得深思，因为它标志着一种终点。本文中讨论的其他所有工具都是在将可能成为疗法的药物金融化，而这些则不同：XOMA将不会成为疗法的药物金融化，而Concentra则将极大概率不会成为疗法的药物金融化。如果金融创造力的前沿已经触及了垂死的和已死的，这告诉你，其他每一个表面都已经被彻底占领了（If the frontier of financial creativity has reached the dead and dying,it tells you something about how thoroughly every other surface has already been colonized）。
Conclusion:what does finance teach biotech to value,and should we worry?
Andrew Lo最初的洞察并不是说金融能让药物开发变得容易。没有什么能让药物开发变得容易(Nothing can make drug development easy)。他的洞察是，金融或许能让失败变得可承受(finance might make failure survivable)。我认为这个方向是正确的。金融化只是将隐含的经济关系变得明确和可交易的过程，而为生物技术风险提供更具流动性的市场几乎肯定比流动性差要好。自Lo 2012年发表论文以来，金融工程不仅被应用于药物组合问题，还被应用于药物开发过程中每一个可想象的表面：合作伙伴关系、并购、特许权使用费，甚至公司的死亡(partnerships,mergers,royalties,and even the death of a company)。
延伸阅读：风投的科学：风险投资的期权思维，剧烈波动的市场才有超额回报。|母基金Nomads
这是一件坏事吗？可能不是。反对金融与治疗价值脱钩带有一点感伤色彩（Objecting to the decoupling of finance from therapeutic value is a bit sentimental），因为从理论上讲，金融激励应该追踪治疗价值（financial incentives should track therapeutic value）。但我们对此有多大信心？我们是在温水煮青蛙吗？如果是，那只“青蛙”究竟是什么？
正如我在开头所说，理解金融工程发生的原因非常重要：在这个行业里建立某种东西极其艰难，而且情况还在恶化。在缺乏资金的情况下，聪明人会想方设法以日益奇特的形式向日益绝望的科学家或公司提供资金（increasingly exotic forms to increasingly desperate scientists or companies），几乎没有什么能阻止这两者在“酒吧”里相遇。金融化生物技术产业的替代方案并不是某种纯粹科学探索的乐园（The alternative to a financialized biotech industry is not some prelapsarian era of pure scientific inquiry），而是同一个行业、同样的问题，只是资金更少、部署资金的方式也更匮乏。
但假设我们在这里是理想主义的。那么，金融化向药物开发深处渗透，我们应该担心什么呢？我愿意第一个举手：我有点担心私募股权对医院所做的事情，会以更慢、更不明显的方式发生在药物分子本身身上。是的，我认识到药物发现的本质施加了一个大多数金融化行业没有的限制：这个东西必须真的有效（the thing has to actually work）。FDA是一个二元过滤器，任何数量的金融工程都无法绕过，只要这一点成立，典型的金融驱动"垃圾化"（enshittification）故事应该不适用于这里。
但"有效"和"重要"不是一回事（But "working" and "mattering" are not the same thing）。例如，你会注意到Roivant和BridgeBio的药物管线有一个相似之处：都专注于罕见病（a focus on rare diseases）。金融人士喜欢罕见病。试验规模小，遗传病因明确，通常没有现有的标准治疗，加速批准路径，以及出色的单位经济效益。这对于这项工作所帮助的几百名、也许几千名患者来说是极好的，我无意贬低这一点。但是，GLP-1类药物（通用减肥药）会从这个过程中诞生吗？PrEP（艾滋病预防药物）会吗？
这不一定是什么大事。所有这些都可以共存。大型制药公司和初创公司继续押注高方差的赌注，金融化玩家保持低方差，需要时他们合作，世界和平。但资本是有限的，药物开发变得越来越昂贵和难以预测。我担心的不是BridgeBio和Royalty Pharma在做坏事。他们没有，事实上他们在做非常好的事情。我担心的是，他们正在做的事情是如此清晰可辨，如此适合资本市场的偏好，以至于资金越来越多地、自然地流向他们，而不流向其他任何地方。
这是一个真实的担忧吗？
一方面：显然不是。这里呈现的金融化罕见病研发看起来很不错，但仍只占生物技术资金极小的一部分—约2%。而且Roivant或BridgeBio也并不是在挖掘某种真正未被发现的超额收益（Alpha）。他们已经存在了大约十年，尽管取得了成功，但同行依然不多。也许这个市场是自我限制的：世界上只有这么多“BridgeBio式”的机会，剩下的生物技术资金必须投向更高方差的领域（higher-variance stuff）。
另一方面，反向论点是“专利悬崖”。在2025年至2030年间，近200种药物的专利即将到期，其中包括约70种重磅药物。超过3000亿美元的收入面临风险，约占行业年度总收入的六分之一。专利悬崖是常态，但这一次规模异常巨大，损失的收入规模是2010年代悬崖的三倍。前十大制药公司中有五家面临可能超过其当前收入50%的冲击。
在这种事件之后，会发生什么变化？也许大药企会越来越多地转向更容易、低风险/低回报的疾病领域。也许他们会越来越青睐特许权和合成特许权融资协议，从而进一步削减药物的经济效益。也许这会蔓延到公开市场，成千上万分配者的分散偏好宁愿去资助走这条路的制药公司，而不是继续维持现状。
那只“青蛙”不是任何单一的药物或公司，而是整个行业资助那些模糊、昂贵且可能失败的生物学的意愿——也就是说，那种偶尔会改变世界的科学。再次强调：金融工程并没有创造这个问题，问题完全归咎于研发效率的下降。事实上，金融家们在赋予生物技术一种“可行资产类别”的外表方面，甚至可以被视为一支尤为勇敢的先锋队。但他们最终仍可能让潜在问题的应对方式变得更糟—他们提供了一种实现回报的路径，却在缓慢削弱我们创造下一代革命性药物的制度能力。
最后：我刻意略过了中国，中国可能是目前金融架构塑造药物管线最激进的案例。那值得专门写一篇文章，很快就会动笔。
1.脚注：
2025年6月，FDA局长马卡里（Marty Makary）宣布了CNPV（局长国家优先凭证），这代表了该概念的一个勇敢的新方向：一种不可转让的凭证，可用于1-2个月的审查期，并根据是否符合“美国国家关键健康优先事项”（critical U.S.national health priorities）进行颁发。这意味着什么？没人知道！
我们所知道的是，到目前为止已颁发了18张凭证，通过该计划批准了4个产品，而整个事情在外部基本上处于零透明度。如果你上网看，会发现很多对此的反感，包括两位立法者表示，该计划可能会“通过为特朗普总统政治青睐的药企和盟友创造一种新的、丰厚的厚礼，从而滋生腐败”。我理解这种担忧。但我认为，足够定制化的药物审批流程确实有一定的效用，它能让联邦政府既顾及现实约束（如制造限制、供应链脆弱性），又能换取诸如价格调整之类的让步，以补偿监管速度。显然，在当前动荡的行政背景下存在这样一个计划并不理想，但我并不特别反对“通过不透明的审查流程快速通道处理好东西”这种设定。
