去年卖了4亿美元的药品涉嫌伪造数据，FDA要求千亿药企下架产品

本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园，原文标题：《去年卖了4亿美元的药品涉嫌伪造数据！FDA要求千亿药企下架产品》

4月27日，FDA发布重磅声明，指责安进（Amgen）的产品avacopan，上市时依据的3期临床试验存在伪造数据问题，必须下架。

avacopan（商品名Tavneos）是治疗自身免疫疾病ANCA相关性小血管炎的创新药，最初由生物制药公司ChemoCentryx研发，于2021年10月获得FDA批准。

2022年8月，安进斥资37亿美元收购ChemoCentryx，获得avacopan，补充自身免疫疾病方向的管线。当时有行业分析师评估该药年销售额将在2030年达20亿美元。而2025年全年，avacopan销售额约4.59亿美元，比24年上涨62%。

但FDA的强硬表态，很可能将结束avacopan的高歌猛进。

整件事要追溯到avacopan上市前。2019年11月，ChemoCentryx宣布avacopan 3期临床试验成功，管理层对获得FDA批准上市表达了很强的信心。在这一系列利好信息的刺激下，公司股价一路飙升。

可到2021，FDA的评审人员却对avacopan提出多点质疑，引发ChemoCentryx股价崩盘。而此前，ChemoCentryx CEO一边为投资人画饼，一边自己却卖了4000万美元的公司股票，招致投资人在2021年起诉ChemoCentryx欺诈，误导。

之后，ChemoCentryx补充申请材料，avacopan惊险上市。但不少投资人仍然吃了亏——安进的收购价其实低于ChemoCentryx此前的股价高峰。

去年，买下ChemoCentryx，继承了官司的安进在法庭打赢了诉讼，双方最终在今年3月和解。

但恰恰是在诉讼期间，原告团队仍出了一颗重磅炸弹：ChemoCentryx不仅是管理层乱吹牛，还擅自更改临床试验数据。

原告声称，avacopan在3期临床试验里展示的“有效性”，是ChemoCentryx的前首席医学官，发现avacopan没有展现出优效后，把5个avacopan组无应答患者，改为有应答后取得的。

这个消息可谓非常震撼，直接冲击avacopan是否有效的根本问题。不过对当时法庭审理的投资人诉讼来说，这不是那么重要——法官认可了安进律师团队的辩护：即便ChemoCentryx解读相关临床试验结果时偏乐观，可FDA的批准，就让它的解读不存在欺诈投资人的问题。

但是，修改试验数据的重磅消息，引起了FDA的高度关注。

今年1月16日，FDA建议安进主动将avacopan下架，但1月28日，安进在审核相关数据后认为avacopan的有效性并无问题，拒绝了FDA的要求。

不得不说，勇气可嘉。

但FDA请求里的“请”只是表面上的客气。4月27日，FDA正式发出了拟撤销avacopan上市批准的公告，并详细阐述了该药临床试验数据不可靠，同时存在安全性问题。

基本上，FDA通过调取ChemoCentryx/安进的内部公司记录等措施，核实了此前投资人诉讼里指责的大部分内容。

大致情况是，2019年11月，负责收录、分析数据的CRO公司在完成了avacopan 3期临床试验数据的初步整理后，确认11月5日会是数据锁定，即之后要揭盲，不能再改动数据。

根据协议，该CRO公司把揭盲的数据转给两位ChemoCentryx员工，做质量审核，包括ChemoCentryx的首席医学官与统计总监。

也就是在那个时候，ChemoCentryx的首席医学官知道了初步分析显示avacopan没有显著优于对照。

看到该结果后，这两名ChemoCentryx员工讨论后，联系CRO，要求后者再次查验数据，确保分析的数据与原始记录一致。注意，这一步检查仍然是盲态下完成，即检查者并不知道谁在新药组，谁在对照组，只是看医疗档案记录里是否有出入，如分析用的电子版和纸质原始记录是否一致。

获知检查没发现问题后，ChemoCentryx的首席医学官与统计总监亲自下场，找到了9名受试者，被认为需要调整治疗结论——经过52周治疗，是否处于缓解状态。

3名在对照组，6名在avacopan组。最后，6名avacopan组的受试者，5人从没有缓解，也就是对药物没有应答，被调整到了有应答：

而avacopan也因此获得了阳性结果。

这些调整，FDA在审核avacopan上市申请时并不知情，如今知晓后，对ChemoCentryx的行为至少可以说是不怎么高兴。

公告里，FDA有一大段指责ChemoCentryx提供不实信息，在回复FDA关于试验数据锁定时间时，ChemoCentryx称是2019年11月20号，全然不提11月5号的第一次锁定，之后揭盲改动数据，这才有了11月20号的锁定。

基本上，FDA认为三点原因，avacopan必须被撤市“

1.有效性是基于不处于盲态的ChemoCentryx员工更改部分受试者数据后取得。即便不考虑更改是否准确，即被更改的受试者，是否真的处于缓解状态，这种行为带来巨大的偏倚风险。

公告里提到一位受试者，此前根据ChemoCentryx认可的缺失数据处理方式，被认定为无应答，当时不知道此人在avacopan组的ChemoCentryx首席医学官对此认定也无异议。可在“揭盲”后，这位首席医学官却认为缺失数据的处理不对，需要改成有应答。

我们没法排除有些结果单独看，ChemoCentryx是改对了，符合受试者的真实治疗情况。问题是揭盲后选择性改某几位受试者的数据，直接冲击了整个研究的可靠性。

2.avacopan申请时存在严重的虚假陈述，例如未告知揭盲后的数据改动，未告知最初的分析显示无显著疗效。

3.avacopan有明显的毒副作用，包括造成严重肝损伤的风险。上市是建立在有效性安全性权衡后，收益大于风险，如今有效性数据涉嫌不实，收益不再确立，自然也不能继续说风险可以承受。

在FDA发出撤市公告后，安进有30天时间决定如何回应，如果不同意，可以申请听证会。

因此，理论上avacopan的命运仍有变数。但4月27日FDA的通告基本就是该药的死刑。

这不仅是由于FDA明确认为avacopan应该下架，更是由于公告里列出的每一条指控都非常严重。

对于2025年总销售368亿美元，有14个药物销量突破10亿美元的安进来说，损失一个增长率超过60%的新药虽然不是可以忽略不计，但并非重伤。相比之下，与FDA在听证会上辩论ChemoCentryx是否篡改数据，篡改数据对avacopan计算出来的有效性有多大影响，对声誉的潜在负面影响实在太大。

别说听证会的最后裁决权在FDA，都不用到裁决结果那一步，如果申诉后FDA决定召开公开听证会，把avacopan拉出来作为整肃药企造假的典型，就远不是几亿美元销售额的问题了。

其实安进此前对抗FDA的下架建议颇令人意外，这种“建议”虽然理论上是“自愿”，但提出此类“建议”，背后都是对相关药物的有效性安全性有强烈质疑。即便药企想对抗，消息传出后，还有多少医生、患者会买单呢？

如果avacopan撤市，将是非常罕见的因有效性问题被FDA撤市的药物。历史上许多著名的撤市，如Vioxx，大多是安全性问题。这不难理解，理论上通过严苛的临床试验，FDA批准上市时，药物有效性都得到了充分验证。但安全性，由于临床试验招募人数，跟踪时间等诸多现实条件限制，更有可能在上市后，更多患者使用时出现过去未发现的问题。

近年多个加速获批的癌症新药被撤下，更多也是由于加速审批时采用的指标如肿瘤无进展生存时间，应答率等，在评估安全性上有缺陷，导致上市时只看到了早期的抗肿瘤效果，而长期的有效性受安全性拖累，并不好——患者生存时间未能改善。

avacopan并非加速批准，这种情况下因有效性撤市极为罕见。

直接的因素当然是ChemoCentryx的员工胆大，竟然敢去改数据。但也有几个客观因素，让这种离谱操作成为可能。

第一，avacopan的试验结果踩在了边缘地带。avacopan的3期临床试验招募了300多人，恰是由于avacopan的有效性在达标边缘，使得更改5名受试者的结果，能决定是达标还是不达标。假设结果非常糟糕，要改几十个人的数据才能改变结论，ChemoCentryx的人估计根本不敢改。

第二，ChemoCentryx作为一家小型生物技术公司，少数员工的责任与权力都被放大了。这件事从FDA的调查看，似乎就是两个员工一起“琢磨”做的。如果同样的情况发生在安进，别说很难让两个员工干出那么大的事。即便有人尝试，按大公司内部的官僚审查制度，大概率也会在递交上市申请前被察觉。

第三，avacopan的适应症，ANCA相关性小血管炎是罕见病，治疗手段缺乏。其实即便改了数据，avacopan的有效性也很勉强，否则也不会在上市申请时被质疑。正是在这类罕见病里，容易出现权衡有效性与安全性的困难：可能这个药不是那么好，但患者没有别的选择。

这些因素综合在一起，让ChemoCentryx修改数据的行为成为可能。

现实中像ChemoCentryx两名员工那样敢改数据的当然是极少数。可在罕见疾病中，试验里少数患者的结果波动能影响最终结论的，却未必罕见。这不需要涉及有人恶意篡改数据，可能只是偶然的部分数据缺失，就会影响结论可靠性。

因此，avacopan一方面是提醒企业内部监督审核的重要性，另一方面也应该让研发方与监管者，都思考如何提升小型试验以及“踩线发现”的结论可靠性。

当然，另一个更直接的问题是，其它国家的监管部门会如何处理avacopan。这个要在欧洲、日本、中国都获批上市，此前欧洲药品管理机构已经开始重新调查avacopan。如果安进决定接受FDA的撤市要求，选择的很可能是全球撤市。而它，可能只有不到一个月的时间考虑了。

订阅关注防失联

前沿医药，请关注

参考资料

https://www.fda.gov/drugs/drug-alerts-and-statements/cder-proposes-withdraw-approval-tavneos