Nature：下一代口服小分子GLP-1减肥药，重塑大脑奖赏系统，减少享乐性进食

本文来自微信公众号： 生物世界 ，编辑：王多鱼，作者：生物世界

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够有效减轻体重并改善代谢结局；然而，现有的基于多肽的疗法（例如司美格鲁肽）需要通过注射给药，且生产过程复杂。小分子GLP-1受体激动剂，有望实现口服生物利用度和可扩展生产，但其对人类及啮齿类动物受体的选择性结合，限制了机制研究。

2026年5月6日，弗吉尼亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice的研究论文。

该研究开发了人源化GLP-1受体小鼠模型，揭示了小分子GLP-1受体激动剂通过平行神经回路来调控稳态进食和享乐性进食。具体来说，小分子GLP-1受体激动剂通过激活经典的调控代谢稳态的下丘脑和脑干网络来抑制稳态进食。更重要的是，该研究发现了一个全新的、关键的神经回路，小分子GLP-1受体激动剂通过激活中央杏仁核（CeA）中表达GLP-1受体的神经元，抑制伏隔核（NAc）内的多巴胺释放，从而选择性抑制对美味食物的渴望和摄入，减少享乐性进食。

总的来说，这项研究通过创新的动物模型，揭示了口服小分子GLP-1受体激动剂通过作用于中央杏仁核→伏隔核多巴胺通路来特异性抑制享乐性进食的精确机制。这不仅解释了这类药物为何能有效降低食欲，更重要的是，为其治疗超越肥胖和糖尿病的、更广泛的“奖赏障碍”类疾病（物质使用障碍、暴饮暴食等）开辟了全新的可能性。

减肥药的“升级”：从注射到口服，但机制成谜

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，是近年来肥胖和糖尿病治疗领域的明星药物，能有效减轻体重、改善代谢。但传统的GLP-1受体激动剂，例如利拉鲁肽（Liraglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）等，都是多肽类药物，需要通过注射给药，且生产工艺复杂。

新一代的小分子GLP-1受体激动剂，例如丹格列酮（Danuglipron）、奥福格列酮（Orforglipron）带来了突破：它们可以口服，且易于大规模生产。然而，一个关键的科学难题阻碍了对其机制的深入研究：这些小分子药物能选择性激活人类的GLP-1受体，但对啮齿类动物（小鼠、大鼠）的GLP-1受体几乎无效，这使得在临床前动物模型中研究其作用机制变得异常困难。

破解物种壁垒：构建“人源化”小鼠模型

为了克服这一障碍，研究团队利用基因编辑技术，将小鼠GLP-1受体上一个关键氨基酸（第33位）由小鼠特有的丝氨酸（S）替换成了人类特有的色氨酸（W），从而成功构建了“人源化”GLP-1受体小鼠模型（Glp1r S33W）。

在这个模型里，小鼠既保留了对其多肽类GLP-1受体激动剂（例如利拉鲁肽）的反应，又获得了对人类特异性的小分子GLP-1受体激动剂（丹格列酮、奥福格列酮）的敏感性。这为深入研究这类口服GLP-1类药物的作用机制打开了大门。

双重控制：减肥药如何影响“该吃”和“想吃”？

进食行为，可分为两类——

• 稳态进食：由能量需求驱动，饿了就吃，吃饱就停。

  
  

• 享乐性进食：由奖赏驱动，即使不饿，也会因为食物美味而进食，比如饭后还想吃点甜点。

  
  

该研究发现，小分子GLP-1受体激动剂能通过平行的神经回路同时调控这两种进食行为——

1、抑制稳态进食：通过激活下丘脑（例如DMH）和后脑（例如NTS、AP）等传统代谢调控脑区的GLP-1受体，减少正常进食量。

2、抑制享乐性进食：这是该研究的核心新发现，小分子GLP-1受体激动剂会特异性激活大脑深处中央杏仁核（CeA）中一群表达GLP-1受体的神经元。这群神经元被激活后，会抑制大脑奖赏中枢——伏隔核（NAc）中的多巴胺释放。多巴胺是产生愉悦感的关键神经递质，其释放减少，直接降低了对高脂、美味食物的渴望和摄入。

副作用更小？不同药物的行为有差异

恶心是GLP-1受体激动剂常见的副作用。该研究通过高分辨率行为追踪和机器学习分析发现，不同药物引起的行为模式截然不同——

• 利拉鲁肽和丹格列酮：行为模式与引起恶心的药物氯化锂相似，表现为活动减少、梳理行为增加、更多时间躲在庇护所内。

  
  

• 奥福格列酮：行为模式则更接近“饱腹”状态，动物虽然吃得少了，但依然保持活跃和探索行为，并未表现出明显的恶心样行为。

  
  

进一步分析发现，奥福格列酮在激活后脑区域时，更偏向于激活与饱腹感相关的孤束核（NTS），而非与恶心感关联更强的最后区（AP）。这种“NTS主导”的激活模式，可能是其耐受性更好的原因之一。

直击大脑深处：口服药物如何穿越“屏障”发挥作用？

多肽类药物难以穿过保护大脑的“血脑屏障”。这项研究提供了直接证据表明，小分子GLP-1受体激动剂丹格列酮能够穿过血脑屏障，直接激活位于大脑深部（例如中央杏仁核）的表达GLP-1受体的神经元。研究团队通过光纤记录技术，“目睹”了给药后这些脑深部神经元被快速、直接地激活。

这项研究不仅阐明了新一代口服减肥药如何通过中央杏仁核-伏隔核回路抑制“美食诱惑”，也为理解GLP-1类药物更广泛的作用提供了新视角。由于该回路同样涉及成瘾行为的奖赏机制，这解释了为何GLP-1受体激动剂在临床试验中显示出治疗物质使用障碍（例如酗酒等）和暴食症的潜力。

未来，针对这一特定神经回路开发更具选择性、副作用更小的药物，有望为肥胖、饮食失调乃至成瘾疾病提供更精准、更有效的治疗方案。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10444-4