换“猪心”9天，他能下地走路了

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1月15日，据马里兰大学人工器官实验室主任吴忠俊教授透露，转基因猪心移植患者已于2天前脱离体外膜肺氧合，1天前开始下地走路。

“这是疯狂又激动人心的一周”

距离全球首例猪心移植已经过去9天了，患者目前表现OK。“这是疯狂而激动人心的一周”，供体猪Revivicor公司首席执行官David Ayares说。

初战告捷，不禁有人发问，我们可以从中学到什么呢？

Nature发问，首例猪心移植人体，科学家们可以从中学到什么？

惊心动魄的移植手术回顾

上周五，在马里兰州巴尔的摩市，上演了一场惊心动魄的转基因猪心移植手术，一位名叫David Bennett的57岁患者接受这一手术。

研究人员对供体猪进行基因编辑，敲除了4个基因以避免排斥反应，这是目前异种移植面临的最大风险。手术使用了全新的灌注装置保存这颗猪心脏，并采取了新开发的药物抑制免疫系统。手术进行了整整7个小时。

作为这次移植手术的主刀医师，马里兰大学医学博士Bartley Griffit表示，“这是一项突破性的手术，让我们离解决器官短缺问题更近了一步。根本没有足够的供体人类心脏来满足一长串潜在接受者的需求。”

一颗猪心与万千曲折，你知道这次手术背后的曲折吗？

其实，研究人员曾经向美国食品和药品管理局（FDA）申请过对猪心移植人体的临床试验，但遭到拒绝。FDA担心，这些猪是否来自医疗级机构，想让研究人员先将心脏移植到 10 只狒狒中，然后再继续移植到人体。马里兰大学异种移植研究团队领导者Muhammad Mohiuddin回忆这一过程。

这次，57岁的患者Bennett给了Mohiuddin团队机会，一个让猪心移植到人体的机会。

启动异种移植之前，Bennett无法实施传统方案。因为他心律不齐，不能接受机械心脏泵，又因为有不遵医嘱的不良治疗史，无法接受人体心脏移植。面临濒死的危险，Bennett接受了猪心。医院从人道主义的角度考虑，同意了猪心移植施治患者的方案获得了FDA的许可。

术后3天，Mohiuddin认为，手术进展顺利，“心脏功能看起来很棒”。之后，他和他的团队继续监测患者的免疫反应和心脏功能，他还将对照临床试验，以获取更多反馈和经验。

除了手术，猪心移植还给科学家出了哪些难题？

猪心移植首胜之后，科学家还将面临比手术本身更多的难题。

（一）猪心移植的伦理选择

• 不是所有的患者都能获得手术许可，那谁才有资格呢？

上述患者Bennett因为心律不齐，不能接受机械心脏泵，又因为他有不遵医嘱的不良治疗史，无法接受人体心脏，而普通患者的情况却截然不同。

悉尼大学已退休移植外科医生Jeremy Chapman说，如果Bennett的手术证明是成功的，将来有更多的团队尝试进行类似的手术，那么监管机构和伦理学家需要确定获得猪器官移植的资格条件。

• 不是任何时候都能进行异种移植，那启动这项紧急程序的时间呢？

Chapman认为，异种移植并非常规治疗，启动这项紧急程序的时机值得商榷。也就是说，虽然患者等待人体心脏的时间很长，但这不足以证明异种移植就是合理的。而且，对于其它器官也是如此，例如肾脏。大多数等待肾脏移植的患者都可以进行透析来延长时间，Chapman说。

• 不是所有的移植都采取异种，那异种移植的机会成本如何考量？

Chapman认为，监管机构和伦理学家需要决定，哪些异种移植实验的机会大于让一个人等待人体器官的风险。他将这一过程比作使用实验性癌症药物，这些癌症药物因为太危险而无法在有人体身上进行测试。

据Organdonor.gov统计显示，2020年，器官移植需求最大的是肾，然后是肝、心脏、肺还有其他。数据显示，除了心脏器官供应充足外，肾器官却远远供不应求。

看来，猪心移植还将面临各种伦理考验。

（二）猪心移植的监管限制

目前，猪器官的供应存在着严格的监管限制。仅仅United Therapeutics旗下子公司Revivicor，是唯一一家拥有合适的设施和适合临床使用的供体猪。

目前，Revivicor的猪正在阿拉巴马州伯明翰附近的饲养，同时，还将在弗吉尼亚州建造一个更大的设施，希望最终每年能供应数百个器官。

（三）基因组合测试费用昂贵

一只猪心脏移植到狒狒，其中包含多种组合测试，成本约为50万美元，这个费用对于普通人来说非常高。目前来看，尽管这种组合似乎奏效了，但尚不清楚需要修改多少基因才是必要的。

“评估每一种基因改造都需要更多的科学知识，我们需要这些信息，因为这些改造也有可能对人体有害。”有科学家这样表示。

研究发现，那些接受猪肾脏移植手术的狒狒，生长激素的改变会导致尿液出现问题。

（四）动物模型的限制

研究人员进一步表示，“研究人类器官移植很重要，因为物种之间的差异阻止了我们进一步使用该模型来预测临床结果。”此外，研究人员需要能够研究猪心脏的生理机能，比如，它是否会以与人类心脏相同的速度跳动，以及病人是否会对移植做出排斥反应。

如果能得到一头经过适当基因改造的猪，那么猪肾移植人体也势在必行。

不过，尽管猪心脏移植取得初步胜利，其他器官可能还需要一段时间，才能准备用于临床。由于肝移植的等候名单较少，这使得医生更难证明猪肝脏移植人体的合理性。尽管需要接受肺移植的患者很多，但科学家表示，猪肺移植到灵长类动物身上很棘手，而且经常产生排异反应。

非人类灵长类动物往往具有人类没有的抗体，这些抗体会攻击猪器官上的蛋白质，因此在制造适合狒狒而非人类的器官方面需要进行大量工作。

异种移植，选择了猪

“我认为会有很多有趣的事情需要学习。”Nature作者这样写到。

几十年来，全世界的生物医学科学家们一直追求将动物器官移植到人体，即异种移植。

上周的转基因猪心移植手术的成功标志着，人类史上首次将猪器官移植到能够存活和康复人体内。

就在2021年，纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）的外科医生将猪的肾连接到一名靠呼吸机维持生命的脑死亡患者身上，并发现器官工作正常。当时，曼哈顿纽约大学兰贡移植研究所主任表示，“基因工程猪”有可能成为一种可持续的、可再生的器官来源。

迄今为止，大多数异种移植的研究都是在非人类灵长类动物身上进行的。然而，第一次异种移植早在1667年之前就已经开始。

当时，2名法国医生给一名15岁男孩儿的血管里输入了约340毫升的羊血，据传小男孩康复。但是按照医学理论这是不可能的，不过这是人类首次的尝试。

时至今日，以黑猩猩、猴、狒狒、羊、猪等动物作为供体的肾、心、肝等移植手术已有许多报道。而在这些动物当中，猪的器官被认为是人类最合适的供体。猪虽然看上去和人有着很大的差异，却有着相似的器官结构。

近年来，随着 CRISPR–Cas9 基因组编辑的出现，异种移植取得了重大进展。因此，创建与人体不产生排异反应的猪器官变得更加容易。

CRISPR–Cas9基因组编辑工具便是由“基因剪刀手”杨璐菡团队所提出。

论文链接：https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.aan4187

杨璐菡利用CRISPR-Cas9基因编辑工具攻克在猪的单个细胞修改62个基因这一难题，不仅大大提高了基因编辑效率，还缩短了培育基因改造猪的时间。

在马里兰大学医学中心（UMMC）进行的最新移植手术中，医生对猪进行了10种基因编辑。

未来需要更多合适的猪器官供体

公开资料显示，Revivicor是世界上最大的克隆猪公司，具有较强的基因编辑技术和克隆技术。

2021年12月14日，FDA批准了用于人类食品和潜在治疗用途的家猪品系中首例有意基因组改变（IGA）——旨在消除猪细胞表面的α-半乳糖的改变。

Revivicor的目标是生产转基因猪（GE），以提供人类兼容的细胞（即胰岛）来治疗糖尿病以及器官和组织，以用于移植手术（异种移植）。

20年来，Revivicor首席执行官David Ayares一直在设计猪，测试各种基因改造如何限制人类和其他灵长类动物的排斥反应。为了制造用于移植的猪心脏，该公司剔除了引发人体免疫系统攻击的猪基因，并添加了帮助人体接受器官的人类基因。

最后的修改旨在防止心脏对生长激素作出反应，确保来自动物的器官保持与人类（合适的）大小。

移植医生们希望，这一手术的成功将为更多人提供动物器官。不过，哥伦比亚大学免疫学家梅根赛克斯说：“要达到这一点还有很长的路要走。” 令人兴奋的是，很多团队正准备积极尝试。

生物公司们忙乎起来了

眼下，不少生物公司正在用不同的基因修饰来设计用于器官移植的猪，尽管有些没有像United Therapeutics那样拥有医疗级设施。

位于美国马萨诸塞州剑桥市的eGenesis，正在制造不能传播存在于所有猪基因组中的逆转录病毒的猪。eGenesis创立于2015年，总部位于马萨诸塞州，由哈佛遗传学家George Church和来自中国的36岁博士后杨璐菡联合创立。

这家公司为了敲除猪体内那些可能导致人类产生疾病或者器官发生排斥反应的基因，使用基因剪刀工具CRISPR-Cas9将猪体内的器官移植到人体内，推动异种器官移植临床应用。

新西兰奥克兰的NZeno正在培育小型猪，这些猪的肾脏在没有生长激素修饰的情况下保持人类大小。NZeno的创始人是Paul Tan，她在开发用于糖尿病和帕金森病的猪细胞方面拥有丰富的经验。新西兰卫生当局（Medsafe）已批准将猪细胞移植用于人体临床研究。

Paul觉得，现在还有更多的机构正在对猪进行基因改造以进行移植，但尚未披露具体的商业信息。尽管他们承认这些基因改造价格昂贵，但United Therapeutics等公司拒绝透露每头猪的生产成本。

不过，随着越来越多的公司参与进来，科学家们预计未来成本会下降。

参考资料：https://www.nature.com/articles/d41586-022-00111-9

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