新药争议后，“加速审批”的“坏先例”会延续吗？

本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Asher Mullard，原文标题：《阿尔茨海默病药物获批惹争议后，还会有更多同类药物上市吗？》，头图来自：《困在时间里的父亲》

礼来等制药公司正在提交抗淀粉样蛋白候选药物的申请，但渤健公司的药物aducanumab获批一事仍充满争议。

去年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了生物技术公司渤健（Biogen）生产的阿尔茨海默病药物aducanumab，希望开创神经退行性疾病治疗的新时代。这一决定在领域内引发了分歧，在此之前，FDA的一个独立专家组几乎全票反对该药物获批。一些研究人员认为，这项批准将推动脑疾病药物的研发，但另一些人认为，这是FDA的一个诚信污点，是前进道路上的障碍。

位于美国印第安纳波利斯的礼来（Eli Lilly）制药公司希望其抗体药物donanemab也能获得进一步的认可，该药物的作用方式与aducanumab相似。礼来计划在最近几个月向FDA递交申请，为2022年下半年的审批铺路架桥。与此同时，位于美国坎布里奇市的渤健正在与东京的卫材（Eisai）抓紧提交另一款竞品药物lecanemab的数据。这些候选药物能否获批，预示着阿尔茨海默病的未来，并将影响今后数年的神经退行性药物研发计划。

不久前在波士顿召开的阿尔茨海默病临床试验（CTAD）上，研究人员对这些候选药物展开了讨论，《自然》在此整理了大家最关心的一些问题。

降低淀粉样蛋白水平的药物对患者有帮助吗？

阿尔茨海默病的“淀粉样蛋白假说”（amyloid hypothesis）认为，大脑中的β-淀粉样蛋白（amyloid-β）沉积导致了神经变性。aducanumab及其潜在竞品能清除脑内的β-淀粉样蛋白斑块，但是临床试验尚未有效证明这些药物能减缓记忆丧失或认知衰退。这也是围绕aducanumab的一个主要争议。aducanumab是一种抗体药物，治疗费用为每年约5.6万美元，虽然已获批上市，但它的III期试验曾提前中止，提交审批的数据也很混乱。

一些人希望礼来的donanemab最终能提供临床疗效证据。第一个此类证据是一项为期18个月、名为Trailblazer-Alz的II期试验，该试验入组了257人。试验结果显示^[1]，用药组的认知能力下降速度比安慰剂组的更慢。在总分144分的量表中，两组的平均差为3.20分。

礼来公司神经科学研发高级副总裁Mark Mintun认为，这一结果显示出donanemab很有希望。他说，在整个试验过程中，治疗组的患者避免了约6个月的认知能力下降。他推测，随着donanemab用药时间的延长，受试者的获益可能还会增加。

但是，伦敦大学学院的精神病学家Rob Howard却不这么认为。在他看来，观察到的3.20分的差距是“微不足道”的。aducanumab和lecanemab数据的最佳病例解释也表现出类似的边际效应。他补充说，非专利药物多奈哌齐（donepezil）比这些抗体药物的疗效更好。多奈哌齐是一种使用了25年的阿尔茨海默病药物，这种药能治疗症状但不能治本。

Sharon Sha是加州斯坦福大学负责神经科学临床试验的神经学家，她认为需要更多的数据来评估这些药物的临床疗效。Sha参与了这三种药物的临床试验，她说：“我们必须保证（这些抗体）能改善患者的日常生活，或能使病情保持稳定。”

何时才能看到这些药物能否改善认知的可靠数据？

FDA批准aducanumab的条件之一是要求渤健开展“验证性试验”，以确保该药确实能帮助患者。渤健公司的验证试验还未启动，FDA给了它9年的时间收集试验结果——这一漫长的时间也加剧了该药物获批引发的争议。

宾夕法尼亚大学的生物伦理学家Ezekiel Emanuel说，这些数据需要更早出炉。他在《美国医学会杂志》（JAMA）上写道，FDA的加速审批流程应该进行更新，从而规定申请者以更快的速度收集高质量的验证数据^[2]。

假设FDA使用同样的加速审批流程批准donanemab上市，那么礼来公司也必须验证其药物的疗效。礼来正在进行名为Trailblazer-Alz2的III期试验，共入组1500人，将研究donanemab对早期阿尔茨海默病患者的疗效。如果该药物获批，试验结果将于2023年上半年公布，届时可能会提供这方面的数据。另一项III期试验正在招募3300名有阿尔茨海默病患病风险的受试者，以测试提前使用这种抗体药物能否延缓痴呆症的发展，这一试验将持续到2027年。

这些试验的结果或许能弥合这个问题上存在的分歧。“批准aducanumab还有更好的方式吗？我想每个人都同意这个问题还有更有效的处理方法。”Mintun说，“但我认为，随着数据的积累，人们会越来越信服，分歧将会消失。”

FDA会批准抗淀粉样蛋白的抗体吗？

aducanumab通过加速审批为其他药物开了一个先例：即使缺乏改善认知的翔实证据，FDA也会以清除大脑β-淀粉样蛋白的功效来批准阿尔茨海默病药物。这让药企观察员相信，donanemab也会通过加速审批，除非它在功效、安全性或生产方面还有未披露的问题。

Howard说：“他们（FDA）肯定会批准donanemab，很难想象他们批准了aducanumab却不批准donanemab。”

donanemab降低淀粉样蛋白水平的能力毋庸置疑。在Trailblazer-Alz试验中，该药物能让β-淀粉样蛋白水平平均降低80%。这些数据表明，在清除淀粉样蛋白方面，donanemab比aducanumab的效果更好。礼来公司已经在策划一个donanemab和aducanumab的平行对照试验，将直接比较两种药物降低淀粉样蛋白水平的效果。

FDA是否会再次召集外部专家进行下一轮审批?

aducanumab获批的一个争议点是FDA无视其专家组对该药物的顾虑。

FDA一年多前召集了这个专家组，专门讨论渤健公司提供的复杂数据集。2019年，渤健暂停了aducanumab的研发，因为对两项III期试验的中期分析显示，这种药物对患者没有帮助。几个月后，渤健一改话风，表示将根据最新一次数据分析申请FDA的批准——这次分析显示aducanumab或能改善认知功能。

专家组的一位成员形容渤健对其数据的统计学解释是“先射箭，再画靶”。最终，十名专家组成员投票反对批准，一人弃权。

在FDA做出批准aducanumab的决定后，专家组的三名成员辞职以示抗议。

FDA的高级官员后来在知名期刊^[3,4]和报刊上为他们的立场辩护，但余波仍在继续。STAT NEWS在6月份报道称，FDA和渤健可能通过私下交涉促成了这次的批准。美国卫生与公众服务部的联邦监管机构正在审查上述审批步骤，并将于2023年发布调查报告。美国众议院的两个国会委员会也在进行调查。

如果此事得到美国参议院的证实，美国总统拜登最新任命的FDA局长Robert Califf将不得不应对这一决定造成的全部后果，并决定加速审批将如何继续。但是，根据已经出现的监管先例，并没有规定要求一定要有一个独立的专家组来审评donanemab。

Caleb Alexander是约翰斯·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的内科医生和流行病学家，他认为FDA的当务之急是挽回信誉。他说，“很不幸，FDA在处理aducanumab的问题上严重失信了。”Alexander是建议FDA对该药物不予放行的专家组成员之一，他说，“如果FDA想挽回自己的信誉，就必须保证这款新药通过了专家组的审评。”

FDA会限制这些药物的用药对象吗？

FDA最初批准aducanumab用于所有阿尔茨海默病患者。在美国，这一群体有600多万人，而渤健只在其中一部分患者中测试了其药物。

在遭到强烈反对后，FDA将用药范围缩小到“轻度认知障碍或轻度痴呆”的患者，这一群体能更好地对应渤健的测试群体。但在说明适应对象的药品标签上，并没有规定用药者的症状必须包含“脑部淀粉样蛋白沉积”——而这是阿尔茨海默病临床试验入组的重要指标。

人们担心的是，FDA的指南会让患者在获益很少或没有获益的情况下，面对致命副作用的风险。aducanumab可导致脑肿胀，尽管大多数患者不会因为脑肿胀出现任何症状，但却需要定期进行费事又费钱的脑部扫描，以防可能出现的并发症。

礼来公司测试了donanemab对早期阿尔茨海默病患者的疗效——donanemab也会导致脑肿胀。礼来检测了β-淀粉样蛋白水平，以及阿尔茨海默病的另一个指标——tau蛋白的水平，确保入组那些最有可能从donanemab中获益的患者。Mintun拒绝评论礼来公司设想的适用范围。他说：“我很愿意与FDA一起讨论这个问题。”

Howard预计FDA会再一次给出广泛的批准。他说：“惩罚礼来公司，把他们和渤健公司区别对待是没有任何意义的。”接下来的责任落在了医生的肩上，由他们来决定何时以及如何安全地使用这种药物。

但Emanuel认为，FDA应该缩小所有抗淀粉样蛋白药物的适用范围，并确保任何获得加速审批的药物，其现实世界适用范围与临床试验的严格一致。他说，“如果法院做出了一个不好的先例，你不能延续这个先例，而是要纠正它。”

参考文献

1.Mintun, M. A. et al. N. Engl. J. Med.384, 1691–1704 (2021).

2.Emanuel, E. J. JAMA 326, 1367–1368 (2021).

3.Dunn, B., Stein, P. & Cavazzoni, P. JAMA Intern Med.181, 1276–1278 (2021).

4.Dunn, B., Stein, P., Temple, R. & Cavazzoni, P. N. Engl. J. Med. 385, 856–857 (2021).

本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Asher Mullard，原文以More Alzheimer’s drugs head for FDA review: what scientists are watching为标题发表在2021年11月15日《自然》的NEWS EXPLAINER版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-021-03410-9