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2022-05-17 09:05
器官坏了还能修?再生医学走出科幻

本文来自微信公众号:我是科学家iScientist(ID:IamaScientist),作者:戴建武,监制&策划:吴欧,编辑:史唯欢、尹宁流,原文标题:《器官坏了还能修?“人体4S店”正在变成现实!| 戴建武》,头图来自:视觉中国


2022年4月17日,“科普中国-我是科学家”第37期“健康的防线”演讲现场,中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员、再生医学研究中心主任、中国细胞生物学会干细胞分会秘书长戴建武带来演讲《人体组织器官修复,再生医学走出科幻》。


以下为戴建武演讲实录:


大家好,我叫戴建武,来自中国科学院,从事再生医学研究。


刚才陶勇医生讲了眼科的故事。我们知道,眼科里面有一种手术叫角膜移植,能让很多因为角膜疾病失明的人重见光明。其实随着现代医学的发展,器官移植已经不局限于一种,有十来种——包括我们常见的主要器官心肝肺肾——都可以移植了。


器官移植往往是治疗器官衰竭的最后一个办法,但目前仍有很多障碍。比如,器官移植的病人一辈子都要吃抗排斥反应药物,对自身免疫系统也有很多的压制,所以有很多副作用。当然最大的障碍来源于供求关系,我国有几十万甚至上百万人等待器官移植,但能等到器官供给的大概也就1%。


无论是过去的神话,还是现在的科幻,器官能不能再生都是一个主题。人类非常梦想器官能再生,但是可惜很难,因为从进化角度来讲,人的器官经过多少万年的进化,高度复杂,同时丧失了很多再生能力;反倒是低等生物像视频里面的蝾螈,如果把它的四肢剪掉,两个月内肯定能长出一模一样的。



这些年来,人们把器官再生的希望都放在新的一个学科上,叫再生医学,也就是我今天给大家要讲的一些故事。大家可能对再生医学多少有些了解,因为很多人都听说过干细胞,但这里面其实存在对再生医学理解的片面性,因为干细胞虽然是再生医学中很重要的部分,但不是全部。



我自己认为再生医学是个系统工程,需要有支架材料来确定细胞的位置和调控细胞的功能,另外还需要各种再生因子帮助细胞生存、分化和生长,干细胞只不过是一个细胞的种子。再生医学其实跟盖房子一样,如果只有砖(干细胞),肯定建不起大楼,因为需要很强的钢筋支架(生物支架材料)来支撑整个房子;如果有砖、有钢筋,你可以盖出这个房子,但还没有功能,需要水暖电通(再生因子)等等。所以,我自己理解的再生医学,是基于生物支架材料,结合干细胞和各种再生因子,来修复、重建和制造人体想要的组织器官


我是2001年回国的,回国第一件事就是建立再生医学实验室。建立实验室后,首先要确定它的科学问题,我们把最难的再生医学的问题——脊髓损伤作为实验室攻关的方向。有很多人劝我,说戴老师你可以考虑容易一点的,这样容易出成果。但当你看到脊髓损伤病人的时候,就觉得这些问题一定要有人努力去解决。



在我国,每年大概有十到十四万因为事故、工伤或疾病导致的脊髓损伤。在我们国家现生活着两百万以上的脊髓损伤病人,大部分是年轻的个体,虽然他们的生存力没有大的变化,但沉重的经济负担和护理工作会把家庭拖垮。



脊髓是我们脊柱里面的一个神经通路,就跟电缆似的,大脑的指挥行动信号通过它传到四肢,四肢的感觉通过它上传到大脑。但是,如果颈段、胸段、腰段的任何一个部位(比如视频中的红点部分)发生损伤,信号通路就会中止,损伤位点的下部就没有感觉了,我们叫截瘫



为什么脊髓损伤修复为什么这么难?因为理论上脊髓组织根本就不能再生,它不像我们经常听说的“伤筋动骨一百天”。骨和皮肤的损伤有一个自愈过程,一旦损伤,就会有大量的干细胞或生长因子到损伤部位帮助再生。但脊髓损伤不一样,包括脑损伤也不一样,中枢神经不能再生的原因是从保护角度,一旦损伤以后,它会大量形成胶质瘢痕,防止损伤进一步扩展,同时也阻碍了再生。所以我们在脊髓损伤和再生研究过程中,主要思考的是怎么去重建一个再生的微环境



“微环境”这个名词听起来很抽象,大家可能听到更多的是宏观的商业环境、生活环境等等,其实我们任何一个组织取出芝麻粒、小米粒那么大,放在显微镜下看,大概都是上图左侧的结构,有很多的支架、外基质和结构蛋白来支撑各种细胞位置和存在;另外还有很多的再生因子和信号分子,通过支架材料形成的浓度梯度,支撑细胞的生成和分化。要让它从一个抑制再生微环境变成促进再生微环境,就需要利用生物材料来调控细胞,调控生长因子的分布,需要核心的技术。


过去二十年,我们大概做了两个关键的技术。


第一个是通过修饰生物材料,让生物材料具有调控各种生长因子在液体里面的空间分布,包括形成梯度的能力。到现在为止,这应该也是领域里面最前沿的技术。同样,我们可以把细胞定位在液体环境中,通过支架的作用调控细胞和生长因子,重建再生微环境。通过这个理论,我们设计了一个针对脊髓组织再生的支架材料产品,这也是世界上第一个这样的产品。


神经再生胶原支架NeuroRegen®


大家可以看到照片,支架由一个纵向排列的胶原纤维组成,它实际上是引导神经沿着这个方向生长。


两个月


四个月


所以把这个产品植到脊髓完全损伤的动物体内以后,大家可以看到两个月的时候动物其实没有功能的恢复,但第三个月第四个月的时候,狗已经可以慢慢站起来,而且自己走。这是第一次我们看到一个产品能够真正地引导脊髓组织再生。


作为一个产品,它作用的机理是什么?传统上大家都认为神经的再生会每周或者每天长一毫米或零点几个毫米,其实这是针对可以再生的外周神经,损伤后过了一段时间功能会慢慢恢复,但中枢神经做不到,所以我们只能通过二十年积累的数据来提出自己的理论。



我们发现脊髓损伤可以激活很多细胞,比如说胶质细胞可以分化为Nestin阳性的神经干细胞。这时,如果引导它分化成为蓝色的神经元,这些神经元就可以跟正常组织的神经形成连接。就像我们看打仗的电影,电话线被炸断了以后接不上,干脆战士就会拿两个手给连上。我觉得现在我们完成的脊髓损伤再生的机理基本上就是这样,连接损伤部位两个断端的神经,让神经递质得以传播,从而恢复功能。


这个产品我们从2014年开始准备临床,2015年1月16号第一个病人正式入组,到现在为止已经进行了7年时间,一共有一百多个病人进行了临床试验。去年我们刚刚发表了一篇51例病人长达五年随访的论文,证明产品安全,并且对50%以上患者有效——特别是急性损伤,40%的病人运动功能可以恢复。



视频中的例子是个年轻女孩,康复配合非常好,所以她是入组病例一百多个病人中唯一一个能够独立行走的。她给了我们很多希望,说明脊髓损伤病人并不需要一辈子坐轮椅,他们有站起来行走的一天。



在这张图中,我回顾了我们实验室二十年来围绕着脊髓损伤研究的一些里程碑式的工作;但里面有很多东西是写不上去的,因为都是失败的工作。


讲到这里,我有两个感慨来跟大家分享:


一个是,科学家首先要耐得住寂寞,坚持一个目标。脊髓损伤我们坚持了二十年,我还有二十年做脊髓损伤,我们要把脊髓损伤的治疗做到更高的一个台阶上来。其实科学家专注一个科学问题非常重要,大家可能非常羡慕日本人每年10月份都会拿诺贝尔奖,但如果大家去研究这些人,会发现他们都是一辈子专注一个科学问题,不像有些科学家可能赶这个热点赶那个热点,最后一事无成。


第二个是,科学家不要怕困难大,我们选择了最难的一个科学问题,它让我们把再生医学的核心技术做到了极致,反过来当我们面对其他容易再生的组织器官时,会容易得到成果。



在过去的十几年,我们还陆续开展了其他再生医学的临床研究,包括子宫内膜损伤



每年我们国家人工流产手术的数量大概在千万例以上,这会造成很多子宫内膜的损伤和瘢痕化,甚至不育。我们当时和南京鼓楼医院胡娅丽团队合作,设计了一款胶原膜用来修复子宫内膜,2013年开始临床,2014年7月17日第一例子宫内膜再生临床研究的婴儿诞生,我在产房参与了接生,印象非常深。到现在为止,这项临床研究已经获得了将近一百例健康的婴儿,都是通过子宫内膜的再生。



还有一个跟生殖相关的,卵巢早衰。有些年轻人19岁20岁就没有月经了,卵巢就不激活了,所以根本就谈不上怀孕和生孩子。对应于卵巢早衰这个不治之症,我们跟南京鼓楼医院生殖中心孙海翔主任合作,设计了个可注射的支架,主要是引导卵巢周围的血液循环,帮助卵巢的发育。我们发现二十例病人都能够激活卵巢,其中有两例病人怀孕,但有一例可能因为年纪比较大,胎儿被诊断为21三体综合征,只能终止妊娠。最后在2018年1月12日,首个世界上卵巢早衰临床治疗的病人在南京鼓楼医院诞生了第一个婴儿,这也是一个标志性的成果,证明卵巢早衰再也不是不治之症。



心肌再生实际上很难。大家可能认为心肌跟脊髓一样是个不能再生的组织,但心肌再生需求非常大,我们国家乃至全世界每年死亡的人数的一半都是由心血管病和肿瘤造成的。心梗以后,心肌会纤维化,形成一块不毛之地,心脏功能减少,代偿性肥大,治疗的方式也就是支架,然后搭桥,最后心脏移植。


我们把治理沙漠的理念拿来做心肌再生,如果一个土地沙漠化了,把水引进来就会变成绿洲,如果让坏死的心肌里面长出血管来,是不是心肌就能再生?所以我们设计了一款可注射的胶原,发现在猪的心梗模型上能够重新让心肌再长回来,在2016年3月又组织了60例心衰病人的临床,经过一年的随访,发现确确实实严重的心衰病人的心肌可以再生。所以我觉得这个临床的意义非常大,可以为我们无数心血管病人,特别是心梗病人带来希望。这项工作最近发表在临床比较有名的JAMA杂志上。


最后,我们还关心美的问题,声带再生。我们跟北京协和医院耳鼻喉科金晓峰主任合作,他们带来很多病人的需求,说这些病人因为什么原因,说话不清楚,不能说话,能不能有办法解决。从声带结构上来讲,它就是一个韧带,如果韧带能再生,声带就可能能再生。所以我们设计了一个可注射的胶原支架用来修复声带。2016年开始,我们在协和做了20个病人,结果证明有效率是百分之百。我们来听一个例子——




声音高的是治疗以后的,声音低的是治疗以前的。后面这个病人专门来到我的办公室,还有金主任一起,过来感谢我们。他说自己以前说话完全没有自信,现在他觉得说话比一般人还要洪亮,我也很为他高兴。


其实声带的再生有很多可以发挥的地方。比如,现在很多年轻人都喜欢唱歌,有些高音唱不上去,完全可以用再生医学的方法让声带弹性增加一点,宽度增加一点,可能声音就洪亮很多,所以我觉得它还可以给声音来美容。


讲了这么多,其实我还回想起一些梦想。2014年我因为子宫内膜再生的成果被选为中央电视台年度科技创新人物,当时我在讲演的时候就提出个幻想。我说人跟汽车是一样,汽车有4S店可以定期保养,有问题的可以维修,有故障的可以换零件,我想再生医学也给人类提供了一个梦想,也可以达到给人类的身体进行维护维修,甚至进行零件的置换。到今天我站在舞台上,我觉得我给大家带来的这个梦想正在变成现实。


本文来自微信公众号:我是科学家iScientist(ID:IamaScientist),作者:戴建武

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