开山之作误导阿尔茨海默研究16年？通讯作者如何回应

本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：李晓韦，责编：常春藤，原文标题：《通讯作者回应“靶点骗局”，开山之作误导阿茨海默研究领域16年？》，题图来自：视觉中国

自阿尔茨海默症（简称AD）被发现以来，困扰了世人一百多年（当然不代表未发现前，就没有这种疾病），据世卫组织估计，截至2021年，全球有超过5500万人（65岁以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有痴呆症，且相关药物的人体试验以失败率99%而著称。

上周，《科学》撰文调查一篇在《自然》上被引用2300多次的AD文章，批判该文是一个“伪科学的骗局”，文中出现大量图像篡改造假，或导致NIH的大量资金流失，长达16年的相关研究落空。

近日，这项研究的通讯作者、华人学者凯伦·阿什（Karen Ashe）回应道，“一位同事的图像造假是毁灭性的，但我捍卫实验室关于阿尔茨海默病起源的开创性工作的真实性”。

因该事件，阿什和论文第一作者西尔万·列斯内（Sylvain Lesné）卷入学术造假的舆论风口。到底阿什是怎么回应的，这项研究让AD药物的研发走了多少“弯路”？

Sylvain Lesné（左）和他的导师Karen Ashe（右）

“淀粉样蛋白假说”是阿尔茨海默病（AD）几大发病机制假说之一。这个假说表明，在脑组织中的Aβ斑块是导致痴呆症这种疾病的主要原因，许多AD的治疗药物都是基于这个假说来展开研发工作的。

如今，这个假说的一篇开创性论文坍塌了，基于淀粉样蛋白假说的药物开发还是否有希望？

这也不难让我们联想到，目前AD领域基于该假说的药物研发鲜有成功，大多数都以失败告终。

Lesné与Ashe如何回应图像造假？

先来说说造假风波中心的Sylvain Lesné是谁。

Sylvain Lesné是一位著名的神经科学家，美国明尼苏达大学（UMN）医学院神经科学系的副教授，他因对阿尔茨海默病的研究而闻名。

2006年，Lesné在《自然》杂志上刊登了一篇关于AD的新文章，借助小鼠模型，研究发现淀粉蛋白质Aβ斑块是导致AD的主要原因，甚至会让大鼠得痴呆症，为当时热门但是颇具争议的“淀粉样蛋白假说”提供了有力支撑。

这篇开创性论文的截图

Karen Ashe则是这项研究的通讯作者，也是Lesné的导师，她曾在社交网站上公开表示支持Aβ*56的相关研究，称该物质的发现是有意义的，能为新的Aβ疗法铺平道路，在该论文发表两周后，Ashe获得了神经科学波坦金奖。值得一提的是，Ashe是一名华人，她父母都是当年去美国求学的中国留学生。

当时激起的水花有多大，现在造成的舆论就有多可怕。

图像造假事件被公开以后，Sylvain Lesné并未回应《科学》的调查，而Ashe则表示，“我无法评论有关我的前同事西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné）博士可能不恰当地更改的图像的指控，因为他现在正在明尼苏达大学接受正式调查。但图像的篡改来自明尼苏达大学实验室的‘一位同事’”。不过，Ashe没有说明具体是谁。

Karen Ashe本人的回应，图源自ALZFORUM评论区

Ashe还表示，她拒绝评论关于Sylvain Lesné领导的研究的真实性的调查，并批评了本周《科学》杂志上的那篇声讨Lesné的研究论文的文章。

Ashe认为，这篇评述混淆并夸大了明尼苏达大学的工作对治疗阿尔茨海默病相关痴呆症的下游药物开发的影响。

“几十年来我们一直努力了解阿尔茨海默病的病因，这样可以为患者找到更好的治疗方法，但我发现一位同事可能通过篡改图像误导了我和科学界，这是毁灭性的。”Ashe在周五早上的一封电子邮件中说到。

“然而，更令人痛苦的是，我发现一家主流的科学杂志公然歪曲了我的工作的含义。”Ashe表示。

开山之作，是如何引发同行质疑的？

那么，在这篇论文发表后的16年间，科学界是怎么开始质疑这一成果的？

在这篇论文中，Lesné介绍到在实验室中发现的物质——Aβ * 56，这一发现在当时的AD研究领域引起了轰动——作为特定的Aβ寡聚物，Aβ * 56与认知能力下降之间存在联系，这为阿尔茨海默症领域的药物研究指出了一条路。

然而，在Ashe和Lesné的实验室之外，鲜有后续发表的论文提到过Aβ * 56。同样，其他研究Aβ蛋白的科学家也表示，他们无法确定Aβ * 56是否真的存在。

据《科学》报道，许多阿尔茨海默氏症研究人员尝试过但无法复制这些关于Aβ * 56的发现。其中一位是布列根和妇女医院的Dennis Selkoe，他是“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者。2008年，Selkoe报告说无法在人类皮质提取物和脑脊液中找到Aβ * 56。

这篇论文造假疑云才被正视，还是源于“打假卫士”——范德比尔特大学（Vanderbilt University）的神经科学家和医生马修·施拉格（Matthew Schrag）。

根据《科学》杂志的调查，Schrag当时运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查，他在数十篇期刊论文中发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据，而图像篡改牵涉到了这篇2006年的AD研究论文。

《科学》杂志的新闻标题图

Schrag意识到Lesné工作的潜在问题后，在今年年初向NIH和包括《自然》在内的期刊提出了质疑。《科学》杂志随即展开了为期6个月的调查，独立分析师一致认为这些图像显示出被篡改的迹象。

7月21日，调查结果在《科学》杂志上公开，引发了AD研究领域的地震。

对于“图片误用”，同行专家怎么看？

值得一提的是，2006年这篇论文的图像篡改并非唯一事件。法国诺曼底卡昂大学的博士后导师丹尼斯·费雯安（Denis Vivien）告诉《科学》杂志，他撤回了一份他与Lesné合著的手稿，因为对某些免疫染色的怀疑，他实验室中的其他人无法复制它们。

Lesné的科研诚信随着一系列事件的爆出倾塌。那么，Lesné研究的图像篡改事件会导致AD药研领域雪崩吗？

其实不然。大多数研究者认为，即使这些指控得到证实，也主要是影响到低聚物研究领域的声誉，而对低聚物领域的研究影响较小，毕竟Aβ * 56只是低聚物的一种。

波士顿布莱根妇女医院的多米尼克·沃尔什（Dominic Walsh）表示，“对Aβ * 56的反驳并不意味着要将低聚物一律否决，这不会否认已经被证实了的可溶性聚集体（又名低聚物）在AD中的作用。”

德国蒂宾根大学的（Mathias Jucker）对此也表示赞同。“Aβ * 56研究只是声称Aβ寡聚体是AD发病机制中的关键有毒物质，这只是相关的众多论文中的一篇。我认为如果没有Lesné的工作，该领域的发展不会有所不同。”他表示。

当然，也有专家表示Lesné的研究已经在AD研究领域造成了不可估量的损失。“最直接的、最明显的损害是浪费了NIH的资金和该领域的思维浪费，因为人们正在利用这些结果作为自己实验的起点。”斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof表示。Südhof是诺贝尔奖获得者，也是阿尔茨海默氏症和相关疾病的专家。

综上，无论Lesné研究中“图像篡改”的罪名是否坐实，该事件在科学界引起的负面影响已经板上钉钉，特别是公众对于科学研究的信任，已是破镜难重圆。

从目前的资料看来，Lesné把自己当年的导师Ashe拉下水。Ashe来自一个学术世家，父母都是中国人，她的父母和丈夫都是科研工作者，想必她现在应该为这件事很苦恼。

另外，Nature编辑部目前已经注意到这项调查，并表示将尽快向外界发布有关这篇论文的“编辑部声明”。

参考资料

1.Potential fabrication in research images threatens key theory of Alzheimer’s disease | Science | AAAS

2. Sylvain Lesné， Who Found Aβ*56， Accused of Image Manipulation | ALZFORUM

3. Senior U scientist responds to fraud allegations in Alzheimer's research - StarTribune.com

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