困扰化学界的幽灵：去不掉的金属钯

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Alexandra Witze，头图来自：视觉中国

在地球上，你很难找到一个没有钯的地方。这种银白色金属是全球14亿辆汽车催化转化器的关键组成，这些汽车会向大气中排放出钯微粒。采矿等来源加剧了这种污染。结果，从南极洲到格陵兰冰盖顶部，即使是地球上最偏远的地方都能检测到微量钯的存在。

钯在制药界也不可或缺。这是因为以钯原子为核心的催化剂有一种无可比拟的能力，可以催化碳-碳键的偶联反应。这种化学反应是构建有机分子的关键，特别是用作药物的分子。瑞典制药巨头阿斯利康公司的药物研究员Per-Ola Norrby说：“我们生产的每一种药物多多少少会有一个钯催化步骤。”钯催化反应具有极高的价值，在2010年，其发现者获得了诺贝尔奖。

然而，尽管钯的用途广泛，化学家们正试图远离金属钯。这种金属比黄金更昂贵，而且含有钯的分子对人类和野生动物可能有极大的毒性。化学品制造商必须从他们的产品中分离出所有的微量钯，并仔细处理有害废物，这就增加了额外的开支。

插图：Fabio Buonocore

德国默克公司的药物化学家Thomas Fuchß举了一个例子：一个制造3公斤药物分子的反应，其原料需要25万美元，仅仅是钯催化剂就使成本增加了10万美元，将钯从终产物中提纯出来又需要3万美元。

纽约大学的有机金属化学家刁天宁说，寻找毒性较低的金属替代品有助于减少钯废料对环境的危害，并推动化学工业转向“更绿色”的反应。研究人员希望用更常见的金属（如铁和镍）来替代钯，或者发明无金属催化剂，来完全规避钯催化剂带来的问题。

在过去二十年中，研究人员曾多次报告发现了无钯催化剂。但是反反复复地，该领域每一个广受期待的发现，最终总被证明是个错误。

去年，该领域出现了一项激动人心的结果。这份令人惊叹的报告发布于2021年1月，似乎使无钯催化剂的梦想变得触手可及^[1]。中国的研究人员报告称，药物工业中最常见的碳键形成反应之一——碳-碳键偶联反应——可以在不用钯或任何其他金属进行催化。Norrby说，如果这些发现得到证实，该反应将彻底改变我们对碳键形成方式的一切认识。

化学家们立刻兴奋起来，同时也带有一些怀疑。世界各地的研究人员试图在他们自己的实验室里验证这些非同寻常的发现。在之后的两个月内，三个团队发表了预印本（在同行评审之前就公开分享的论文），认为是钯污染催化了偶联反应。

事实证明，这些批评者是正确的（见“碳-碳键偶联反应”）。这一错误发现，以及关于这一错误是如何产生的问题，已在分析化学和制药化学界引起了热烈的讨论。这故事成了前车之鉴，说明化学家们要保持他们的反应和实验室不受钯的污染是多么的困难。

来源：改编自参考文献[1]和[7]

前车之鉴

英国化学家Nicholas Leadbeater说，当他看到那项最新报道时，脑海中闪过的第一个念头是：“又来了。”2003年，Leadbeater曾在伦敦国王学院探索不使用钯的碳-碳键偶联反应的路线。他的团队试图用铜化合物和微波加热的组合来催化常见的反应。但当他们在没有任何金属的情况下进行对照实验时，反应仍然可以进行。Leadbeater和他的同事们明白这是一个了不起的发现，他们下了很大功夫确保没有钯偷偷混入反应中。

该团队的论文获得了巨大的赞誉，Leadbeater确信这项发现将是他职业生涯的关键。然后，他把研究小组搬到了美国的康涅狄格大学，一切都土崩瓦解了。他说：“无论我们做怎样的尝试，原来的反应都无法成功。”

经过数月的查找，Leadbeater找到了罪魁祸首。一种购自英国试剂商的常用试剂被微量钯污染了，约为十亿分之五十（50 p.p.b.），而在美国购买的同一产品中则不存在钯污染。“这足以催化反应。”他说。Leadbeater没有撤回他最初的论文。相反，他们团队发表了一份分析报告[2]，表明无金属催化的反应是可以产生少量的产物分子，但钯污染才是他们之前论文结果的最终原因。

同样的问题在2008年又出现了一次，当时芬兰坦佩雷理工大学的Robert Franzén及其同事在一篇论文中报道了另一种碳-碳键偶联反应的铁催化版本。英国布里斯托尔大学的Robin Bedford领导的一个研究小组发现，又是钯污染物在起作用，并发表了一篇关于假阳性风险的警示文章[3]。之后，芬兰团队那篇论文被撤回了。Norrby说，即使他的团队成功开发出了镍催化反应，最初也受到钯污染的困扰，阻碍了研究进展[4]。

研究人员表示，化学文献中充斥着与钯相关的争议，有些已经被彻底驳斥，而另一些则一直悬而未决。“这已经成为一个雷区。”Leadbeater说。

幽灵般的催化作用

成药的化合物通常是大而复杂的分子，因此化学家必须以片段相连的形式把它们合成出来。碳-碳键偶联反应将这些结构片段连接在一起。但是，刁天宁说，如果没有催化剂的存在，即使碳-碳键偶联反应可以发生，在成键与断键过程中所需的巨大能量也会使这些反应变得缓慢。她说，钯催化剂特别适用于克服这些能量障碍，因为这种金属的独特电子结构使它像月老一样，可以为大量不同的分子片段牵线搭桥。

但现在钯化合物的使用是如此广泛，结果到处都是这种金属。2019年，俄罗斯科学院的Valentine Ananikov领导的一项研究表明，即使是化学实验室中经常用于混匀液体的旋转磁力搅拌棒上的划痕，也会捕获微量钯，足以引发一些化学反应^[5]。Ananikov说，这种“幽灵般的催化作用”可以使某些反应看起来像是在没有催化剂的情况下进行。“实验者必须非常小心，因为钯可以渗透到受污染的实验器皿中，也存在于化学品和溶剂的杂质中。”他说。

被污染的磁力搅拌棒可以捕获痕迹量金属，从而催化化学反应。来源：Pentsak， E. O.， et al./ACS Catal.

经验丰富的化学家会遵循严格的实验方案，限制有害钯污染的扩散。匈牙利罗兰大学的有机合成化学家Gergely Tolnai和Zoltan Novák将钯的使用限制在研究实验室的指定区域内。Tolnai的团队还在刮勺上贴上了专用于特定金属的标签，以避免任何可能的交叉污染。在Bedford的实验室里，研究人员被禁止共用玻璃器皿，并且当反应存在钯污染风险时，他们会使用新的搅拌棒。他们甚至会处理市售的超纯试剂，以去除任何残留的钯。研究人员还会对最终的反应混合物进行污染情况分析，以防未知试剂在过程中引入杂质。

Tolnai说：“我们对跟钯有关的任何东西都有点迷信。”

贴有标签的专用于特定金属的刮勺，以防污染。来源：Gergely L.Tolnai

长达三年的预防措施

在2021年，中国化学家报道了无钯催化反应，说他们的碳-碳键偶联反应催化剂不含金属：只有一种被称为胺的含氮结构的有机分子。这个乌龙事件其实是因为他们用钯制造了胺催化剂。

由合肥工业大学许华建和安徽大学于海珠带领的团队知道，这种合成过程中残留的钯可能会影响他们后来的实验。所以他们竭尽全力避免它发生。

首先，研究者们用一种色谱法纯化了他们的胺类催化剂，其原理是具有不同极性（与电荷分布相关的性质）的分子以不同的速度通过硅胶柱。这个操作旨在将胺类催化剂与任何残留的金属配合物分离。

然后，他们将纯化后的胺类催化剂与一种清除剂复合物混合，该清除剂复合物理论上能结合并清除任何残留的钯。

最后，他们将胺催化剂样品浸泡在硝酸溶液中，将化合物溶解成碎片。这一步能释放出有机络合物中残留的钯原子。然后，使用质谱法分析这些酸溶解的部分，根据质量和电荷可以检测出任何指示钯存在的信号。其他研究人员表示，这项技术是检测金属污染的金标准。

这些实验表明，在催化剂或反应混合物中，钯和任何其他潜在活性金属的含量均少于十亿分之一（1 p.p.b）。2021年2月，许华建在一篇博客文章中回答了有关这项工作的问题，他写道，即使研究人员故意在反应中添加钯，如果没有胺类催化剂，产物也不会形成。（该博文后来被撤下。）他还写道，他们团队花了三年多时间来重复和验证结果，最终才在《自然-催化》上发表了论文。

Bedford说，这些预防措施都很合理。当他和同事试图按照论文的方法重复这项工作时，结果始终是可重复的——直到他们使用不含钯的方式做出至关重要的胺催化剂。然后，反应就出不来了。

澄清事实，找到真相

《自然-催化》的这篇文章发表几周后，就有研究者开始尝试独立验证这项实验。随着这篇论文在推特上的研究人员之间流传，化学家们迅速集中到了胺类催化剂合成所带来的潜在复杂性上。在推特的相关主题帖下，科学家们汇聚起来进行合作，很快，批评这项研究工作的预印本手稿就出现了。

到2021年2月，Tolnai和Novák报告称^[6]，这个反应真正的催化剂是合成胺类催化剂后残留的微量钯杂质。2021年3月，Bedford和他的同事^[7]报告了这个反应中涉及到的确切的含钯化合物，它是一种化学家们已知的高活性催化剂。

许华建和于海珠团队不知道的是，在胺催化剂合成过程中，残留的钯形成了一种金属配合物，这东西不可思议地完美逃脱了研究者纯化除钯的操作。这种配合物与胺类催化剂本身具有相似的极性，因此在研究人员使用的色谱纯化方案中，二者没有被分开。许华建、于海珠和同事选择的清除剂，也不易于与这种特殊化合物结合。检测金属污染的金标准，质谱技术，也漏检了残留的钯，因为硝酸的消解尚不够强烈，不足以分解这种配合物，因此仪器没有报告钯的明确信号。Novák说，只有在高温下使用浓酸，才有可能分解这种含钯的杂质。

紧接着，在2021年4月，匹兹堡大学的有机化学家Kazunori Koide和同事们发表了关于该反应的第三组发现[8]。Koide团队使用了一种他们实验室研发的新型检测系统，其中包括一种分子传感器，当它与溶解的钯反应时会发出荧光。他们团队的分析证实了钯污染的存在。Koide正在与位于新泽西州的默克研究实验室合作，以期开发该平台，代替质谱法来检测钯污染。

2021年3月，《自然-催化》发表了一篇社论，表达了对许华建和于海珠团队论文的担忧，但直到2021年12月8日许华建和同事正式撤稿，此事方尘埃落定。与此同时，《自然-催化》发表了Tolnai与Novák、Bedford，以及Koide团队经同行评议后的论文。在一篇与撤稿声明同时发表的社论[9]中，《自然-催化》的编辑表示，相关编辑和作者（包括批评者）都不想匆忙地审查最初研究结果，只有在所有相关人员都认同原始结论有缺陷后，才发布了撤稿声明。

许华建和于海珠谢绝了回答问题，只是在一封电子邮件声明中，许华建承认用于制备胺催化剂的钯是发生“判断错误”的主要原因。他补充说：“这一事件和之前的许多报道也反映出，非钯催化的经典偶联反应的确是一项非常艰难的挑战”。

在随附的社论中，《自然-催化》的编辑表示，这一插曲证明了科学界自我修正的有效性。他们还指出，在论文进行初步同行评议期间，审稿人曾提出对微量钯的疑虑，但研究者的测试似乎已经排除了金属污染的可能性。一位发言人说，这篇社论即为期刊对此事的完整声明。

Bedford说，在某种程度上，考虑到论文方法中描述的层层预防措施，这些研究人员只是运气不好。Tolnai和Novák说，在一项应用到有机合成、反应动力学和分析化学等多学科方法的研究中，批评者需要对多个学科领域有深入了解才能弄清问题的真相。Novák得知质谱分析有问题，只是因为他在早餐时和他的妻子Zsuzsanna Czégény阅读了这篇论文，她是布达佩斯材料与环境化学研究所的分析化学家。虽然Czégény不是金属检测质谱学的专家，但她发现样品制备方法存在问题，Novák和他的同事后来在论文中证明了这一点。

推特上的即时讨论、预印本的快速发布，以及《自然-催化》编辑部的迅速声明，确实证明了化学家们检查声称无钯的实验有多快。只有一篇2021年10月发表在《化学科学》上的论文[10]引用了撤稿之前那篇研究的结果。该论文的作者之一、华中科技大学的谭必恩在一封电子邮件声明中说，他的团队热切地想将许华建和于海珠的 “开创性进展” 应用到自己的研究中。他说，这些方法高度可重复，而因为他不用推特，也没看到社交媒体上的批评。谭说，直到他的论文发表后，《化学科学》的编辑让他注意到这些问题，他才知道关于这篇论文的争议。一个月后，谭和他的团队撤回了他们的论文。“这项工作花费了我们很多时间和金钱。”他说。

锐意进取

许多研究人员表示，他们仍在不屈不挠地寻找不用钯的替代方法来构建碳基分子。科学家们决意继续逐步击破钯的问题，四处寻找含铁或镍的特殊化合物催化的反应。

但迄今为止，这些单独的例子还难以从学术实验室的小批量反应过渡到制造商的大规模生产需求。Fuchß说，制药行业的工艺化学家仍然只有少数替代催化剂来完成一小部分的常规反应。

刁天宁说，即使化学家不能完全放弃钯，寻找替代催化剂仍然可以揭示构建分子的新方法。她希望能更多了解成功的催化剂如何变换电子、形成有难度的化学键，也许能开启不使用钯的“新的革命性化学”。

她的实验室致力于设计镍催化剂，以填补一些钯催化反应的空缺。刁天宁将目光投向了有机合成的下一个前沿领域，例如利用光能驱动反应的催化剂。她说：“我认为镍最大的潜力，是催化钯催化不了的反应。”。

这次关于无钯催化碳-碳偶联反应的失败尝试，带来的教训会持续多久？研究人员说，现在还说不准。“要是十年后又发生一次这样的事，我也不觉得奇怪。”Koide说。

参考文献：

1. Xu， L. et al. Retraction: Nature Catal. 4， 71–78 (2021)， retraction 4， 1089 (2021).

2. Arvela， R. K. et al. J. Org. Chem. 70， 161–168 (2005).

3. Bedford， R. B. et al. Tetrahedron Lett. 50， 6110–6111 (2009).

4. Grigalunas， M.， Ankner， T.， Norrby， P.-O.， Wiest， O. & Helquist， P. J. Am. Chem. Soc. 137， 7019–7022 (2015).

5. Pentsak， E. O.， Eremin， D. E.， Gordeev， E. G. & Ananikov， V. P. ACS Catal. 9， 3070–3081 (2019).

6. Novák， Z. et al. Nature Catal. 4， 991–993 (2021).

7. Avanthay， M. et al. Nature Catal. 4， 994–998 (2021).

8. Vinod， J. K.， Wanner， A. K.， James， E. I. & Koide， K. Nature Catal. 4， 999–1001 (2021).

9. Nature Catal. 4， 987–988 (2021).

10. Liu， Q.， Jin， S. & Tan， B. Chem. Sci. https://doi.org/10.1039/D1SC03970A (2021)， retraction https://doi.org/10.1039/D1SC90250D (2021).

原文以Why chemists can’t quit palladium为标题发表在2022年6月14日《自然》的新闻特写版块上

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Alexandra Witze