全球5500万人正在失去记忆，药物可救吗？

本文来自微信公众号：新潮 （ID：njunewtide），作者：范宏瑞、田佳宁、陈文杰，编辑：柯昕煜，指导老师：白净，题图来自：视觉中国

如果说，人的记忆是一杯水，阿尔茨海默病就像不断颤抖着摇晃这杯水的手，一开始倾洒的只是最上层的记忆，然后逐渐将杯内的水摇晃殆尽。

如今，阿尔茨海默病是65岁以上人群中最常见的痴呆症，约占患病人数的60%-70%。

越来越多的人在失去记忆

1910年，阿尔茨海默病被医学界正式肯定，并以发现它的医生爱罗斯·阿尔茨海默命名。阿尔茨海默病是痴呆症的一种，后者又被称为“重大神经认知障碍”，它并不是一种特定的疾病，但能严重影响记忆、行为、思维和社会能力，足以干扰一个人的日常生活和社会自主权。

自发现阿尔茨海默病后，越来越多的“不明痴呆症”患者被确诊为阿尔茨海默病。他们会慢慢失去自己的记忆和能动性，与熟悉的生活渐行渐远。

根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》，阿尔茨海默病是目前全球第七大死亡原因。2020年，全世界有5500多万人被诊断出患有这种疾病。预计到2050年，全球痴呆症患者将突破1.5亿，其中大部分为阿尔茨海默病患者。

根据WHO的统计数据，阿尔茨海默病患者的数量与年龄正成比，年龄越大，患者越多。

由于医疗水平、疾病认知程度差异，实际上的患者数量会更多。据ADI首席执行官保罗·巴尔巴利诺（Paola Barbarino）估计，全球实际被诊断出患有阿尔茨海默病的人可能不到25%，在低收入国家，这一比例可能低至10%。若按此比例估计，如今全球或有2亿以上阿尔茨海默病患者，这意味着每35人中就有1人以上患病。

我国的阿尔茨海默病患者数量占全球确诊人数的五分之一，居世界之首。上海瑞金医院、复旦大学公共卫生学院等联合发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，我国60岁以上人口为2.64亿人，其中有阿尔茨海默病患者983万例，这说明每100名老年人就有3人以上患有阿尔茨海默病。

此外，《柳叶刀》2019年发布的论文显示，阿尔茨海默症及其他痴呆症已跃升成为中国人群的第五大死因。目前，国内的确诊率仍在上升。论文显示，预计到2050年，中国确诊患者人数将突破4000万，年治疗费用则会高达18871.8亿美元。

药品研发：一场漫长的战役

为对抗阿尔茨海默病，药品研发成为了政府、科学家和医药企业的共同目标。实际上，这是一场漫长的战役。

经过不断探索，医学界先后提出了多种假说，以不同的靶点为目标，力图开发出一款能够治疗阿尔茨海默病的药物。靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

据阿尔茨海默病成病原因的不同假说，药物开发所凭借的靶点也有所不同。多种根据不同靶点类型开发的药物正在同时进行临床试验，其中以神经递质受体、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等为主。

所谓神经递质，就是在神经元之间传递信息的一类化学物质，当特定的神经递质产量降低时，就可能导致记忆障碍、认知衰退等情况。

乙酰胆碱（ACh）就是一种神经递质。约翰·霍普金斯大学的怀特豪斯在对阿尔茨海默病患者的尸检中发现，患者的大脑中丧失了大量生产乙酰胆碱的神经元，这就引出了“胆碱能假说”——用补充乙酰胆碱来尝试治疗阿尔茨海默病。

最开始，研究人员们试图在饮食中加入乙酰胆碱，或直接向人体施用乙酰胆碱，但都没有改善实验对象的认知能力。这是因为人大脑中产生的“乙酰胆碱酯酶（AChE）”分解了乙酰胆碱。因此，研究员们认为只要直接抑制AChE的产生，就可以让人体内的乙酰胆碱作用得更久，而这或许可以改善阿尔茨海默病等精神患者的认知表现。基于这种假说，人们开发了许多AChE抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病。

1986年，我国科研人员首次从蛇足石杉中提取的石杉碱甲（Huperzine A）就是一种AChE抑制剂。此外在中国获批的药物还包括氢溴酸加兰他敏（Galantamine hydrobromide）、重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochiloride）等。

可惜的是，这种方法“治标不治本”，只能用于改善患者的认知表现。要想治疗阿尔茨海默病，或许还需要从大脑中的斑块入手。

爱罗斯·阿尔茨海默医生在患者大脑切片中观测到的异常斑块，为找出阿尔茨海默病的成因与治疗方法提供了线索。1927年，学界确定这些斑块属于“淀粉样蛋白”。正如其名，这种蛋白就像淀粉一样，它在患者大脑中堆积起来，结成斑块，进而影响了神经活动。

对于淀粉样蛋白的成因，科学家们先后提出了多种假设。其中最有说服力的是“β-淀粉样蛋白级联假说”。这种假说认为，基因或其他因素，导致了大脑中形成了β-淀粉样蛋白，逐渐堆积形成原纤维，导致神经元死亡。

这一假说一经提出，便成为阿尔茨海默病研究的主流。虽然仍然无法解决诸多棘手问题，但目前在解释阿尔茨海默病的成因上最有说服力。如今，阿尔茨海默病的相关论文中，关于β-淀粉样蛋白的论文数量最多。

但β-淀粉样蛋白药物开发接连失败，人们逐渐转攻到阿尔茨海默病患者的另一个脑特征“Tau蛋白”。

科学家们发现，除了堆积的β-淀粉样蛋白外，阿尔茨海默病患者的脑内普遍有模糊缠结的一团，这是神经元内部长出的原纤维，这些缠结也是反常的蛋白堆积，最终将它命名为“Tau蛋白”。

不同于功能尚未确定的β-淀粉样蛋白，“Tau蛋白假说”已经明确发现了Tau蛋白的功能：它会与脑中的微管结合并稳定它们。一旦Tau蛋白出现故障，微管就会变弱，接着轴突坍塌，脑信号中止，造成认知衰退。该假说认为，这才是导致阿尔茨海默病的真正原因。

目前，Tau蛋白和β-淀粉样蛋白成为阿尔茨海默病的两大病理学标志。在这两大主流假说的引领下，医学界通过多次临床试验，成功研发出了阿尔茨海默病的成像诊断剂，用于对患者进行更全面的评估。

但遗憾的是，以上两种理论都只是“假说”。目前医学界尚未完全掌握阿尔茨海默病的病因，也并未找到合适的药物或治疗手段来根治阿尔茨海默病，只能采取治疗措施来缓解症状，延缓病情的发展。

同时，药物的研发也在临床试验中屡屡受挫。据报告统计，在1998年~2017年间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段宣告失败。在美国国立医学图书馆(NML)与美国食品与药物管理局 (FDA)开发的临床试验资料库clinicaltrials.gov收录的1355条临床试验记录中，有155条记录显示为“终止”，这说明该药物可能有高死亡风险或对阿尔茨海默病无效。

在阿尔茨海默病药物漫长而曲折的研发史中，疫苗“索拉珠单抗”（Solanezumab）的研发曾被寄予厚望，但最终仍以失败告终。

作为一种β-淀粉样蛋白抗体，“索拉珠单抗”在细胞和动物研究中的表现十分精彩：它仿佛一个排水口，将β-淀粉样蛋白汇聚到一起，并从实验鼠的脑部清出，并改善了它们的记忆。但“索拉珠单抗”用于人体的试验结果却让人大失所望。在人体实验中，“索拉珠单抗”接受者的表现与安慰剂接受者别无二致。其研发者美国礼来公司随后放弃“索拉珠单抗”疫苗的开发。

人们还是没能等来这场热盼已久的“医学奇迹”。2003~2019年间，阿尔茨海默病领域并无新药问世。直至2019年11月2日，中国国家药品监督管理局宣布有条件批准甘露特钠胶囊（GV-971，又称“九期一”）的上市申请，该药品为中国治疗阿尔茨海默病的原创新药，在2021年12月被列入医保。然而，对于“甘露特钠”的治疗效果，医学界一直都有异议。

2021年，美国食品药物管理局（FDA）通过快速审批通道批准阿杜卡尼单抗（Aducanumab）上市，这是FDA时隔18年首次批准针对阿尔茨海默病的新药。但阿杜卡尼单抗的上市同样争议重重，它存在副作用，且并未通过FDA评审专家的全部批准。2022年4月22日，药品开发商渤健宣布决定撤回Aduhelm（阿杜卡尼单抗的商品名）在欧洲的上市申请。

直到现在，真正通过层层试验，并成功申请上市的阿尔茨海默病药物不到十种，大部分都是针对症状而非病因。

阿尔茨海默病与未来

近年来，每年都有超过一百种针对阿尔茨海默病的药品正在进行临床试验，各个领域都在进行着不断的探索。这是一场漫长的战役，其中的部分药物经历过多次临床试验失败，但仍然在改进疗法、调整剂量，试图改善试验结果，推进药物开发。这些药物将成为全球阿尔茨海默病患者及其家庭的希望。

《世界阿尔茨海默病报告2021》中呼吁，全球卫生保健系统应该为50岁以上的人进行年度脑部健康检查。各国政府须尽早筛查出阿尔茨海默病人，在神经退行早期介入治疗，延缓认知功能丧失的时间，来应对全球人口老龄化和医疗服务需求剧增。

但在这场战役中，除了政府、医药企业、科学家与阿尔茨海默病人，还有我们所有人。在一款真正能够治疗阿尔茨海默病的药物问世之前，我们是帮助病人对抗这场生理与心理双重战役的最佳药剂。

上海“70后”女作家薛舒在纪实作品《远去的人》中记录了父亲患病后两年内的时光。智力、记忆力、自理能力急剧下降的父亲，已经无法辨认身边的所有人。但他们依旧每天陪着他，与他说话，带他出去散步，帮他修理头发与发丝......薛舒说：“除了这个家，这个由他与一个妻子，以及一对子女组成的家，他一无所有。”

事实上，随着社会老龄化与发病年轻化速率的加快，身边越来越多的人患上了阿尔茨海默症，但病症宣传与科普远远落后。面对阿尔茨海默病患者，我们究竟该葆有怎样的价值观、采取什么样的举措，显得格外重要。

每年的9月21日是世界阿尔茨海默病日。今年的主题为“知彼知己，早防早智——携手向未来”。尽管药物开发的历程依旧漫长，但只要我们携起手来，知彼知己、早防早智，就能更好地守护千千万万个病患家庭的宝贵记忆。

参考资料

1. Cummings， J， Lee， G， Nahed， P， et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimer's Dement. 2022; 8:e12295.https://doi.org/10.1002/trc2.12295

2. World Alzheimer Report 2021 | Alzheimer's Disease International (ADI) (alzint.org)

3. 任汝静， 殷鹏， 王志会， 齐金蕾， 汤然， 王金涛， 黄强， 李建平， 谢心怡， 胡勇博， 崔诗爽， 余小萍， 朱圆， 刘馨雅， 朱怡康， 林绍慧， 王怡然， 黄延焱， 胡以松， 王学锋， 王鸿利， 褚敬申， 王颖， 李春波， 周脉耕， 王刚， 代表中国阿尔茨海默病报告编写组. 中国阿尔茨海默病报告2021[J]. 诊断学理论与实践， 2021， 20(04): 317-337 doi:10.16150/j.1671-2870.2021.04.001

4. 2022世界阿尔茨海默病月主题发布《知彼知己 早防早智—携手向未来》 - 协会动态 - ADC中国老年保健协会阿尔茨海默病分会

5. 于涵. 偷走心智的贼2022[M]. 广西师范大学出版社

6. 健康谷. 阿尔茨海默(AD)诊断重磅！tau病理成像剂-礼来Tauvid(flortaucipir F 18)获美国FDA批准！

7. Prof Maigeng Zhou PhD， Haidong Wang PhD， Xinying Zeng MS， Peng Yin PhD， Prof Jun Zhu MD， Prof Wanqing Chen PhD， Xiaohong Li PhD， Prof Lijun Wang MS， Prof Limin Wang MS， Yunning Liu MS， Jiangmei Liu MS， MeiZhang PhD， Jinlei Qi PhD， Prof Shicheng Yu PhD， Ashkan Afshin MD， Prof Emmanuela Gakidou PhD， Scott Glenn MSc， Varsha Sarah Krish BA， Sofia Boston Redford MPH， Hongyan Liu PhD， Prof Mohsen Naghavi PhD， Prof Simon I Hay DSc， Prof Linhong Wang MD， Prof Christopher J L Murray DPhil， Xiaofeng Liang MD. Mortality， morbidity， and risk factors in China and its provinces， 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet [J]. Volume 394， Issue 10204， 28 September-4 October 2019: p1145-1158

8. 薛舒. 远去的人 2015[M]. 上海文化出版社Helping Family and Friends Understand Alzheimer's Disease（National Institute on Aging of NIH）

本文来自微信公众号：新潮 （ID：njunewtide），作者：范宏瑞、田佳宁、陈文杰，编辑：柯昕煜，指导老师：白净