对话2022诺奖得主夏普莱斯：我是这样理解点击化学的

本文来自微信公众号：果壳 （ID：Guokr42），作者：Calo，Revolucion，编辑：Luna，原文标题：《果壳对话2022诺奖得主夏普莱斯：我是这样理解点击化学的丨直击诺奖》，头图来自：视觉中国

巴里·夏普莱斯，美国化学家，1941年出生于美国费城，1968年在斯坦福大学获得博士学位，后在麻省理工学院和斯坦福大学担任教授。他开拓了“点击化学”的研究思路。

夏普莱斯和摩顿·P·梅尔达尔、卡洛琳·贝尔托齐，分享了2022年诺贝尔化学奖，获奖理由正是“发展了点击化学和生物正交化学”。

夏普莱斯还曾凭借在手性催化氧化反应方面的贡献，与威廉·斯坦迪什·诺尔斯及野依良治共享了2001年的诺贝尔化学奖。

果壳曾有机会与这位诺奖得主当面交流，听他讲解点击化学，以及回顾是如何走上科研道路的。以下为交流内容。 

夏普莱斯在2001年的获奖证书

 一、什么是点击化学 

“点击化学”是夏普莱斯及M.G.费恩（M. G. Finn）以及瓦雷利·福金（Valery V. Fokin）在约20年前提出的概念，意指通过特定的化学反应，快速可靠地拼接小的反应单元，以完成各式各样的化学合成。

这一理念重在模仿自然界中的生物合成反应，如氨基酸组合成蛋白质，因此也被称为“速配接合组合式化学”。

“咔哒一下”，合成出新的分子丨chem-station

二、夏普莱斯和他的“点击化学”  

这位泰斗级的化学家，大大咧咧地坐在沙发上，笑起来时额头上横纹满布，仿佛是邻家朝夕相对的老爷爷。

聊起化学，这位老科学家仿佛年轻了许多，说话时双手也不停比划着。他在1970年的一次实验事故中弄瞎了一只眼睛（“这个故事告诉我们一个简单的教训：啥都不是借口，进实验室就得戴护目镜！”），但仍是目光炯炯，透着睿智的光彩。说到严肃的话题时，他双眉微蹙；谈及甜蜜往事，便又咧嘴大笑。到位的神态加上富有磁性的嗓音，夏普莱斯注定是个出色的交流者。

果壳：“点击化学”是个非常有前景的概念。这种理念中“模块化的合成”似乎跟生物中的反应有些异曲同工之妙。你认为我们有没有可能利用这些过程去模拟一些生化反应？

巴里·夏普莱斯：不能的。点击化学的反应堪称是最棒的，它们非常非常可靠，是很高层次的反应，甚至有点神秘。然而尽管如此，生物中却没有那样的反应。生物中的反应甚至还没有这些反应这么可靠。

生物反应会将物质分解、组合、修复，而点击化学的反应某种程度上更像是一次“单程旅行”——我们得到的只是新的化学键。这种反应能做的事是非常有限的。除非反应条件很完美，不然反应就不太可能进行，但一旦反应开始发生了，就不可逆转。毫无疑问，这样的反应是不变的。而生命并不喜欢永久不变。生命过程既需要“给出”也需要“收回”，所以两者是不同的。不过，我们倒是能做些对生命有益的事。

果壳：例如什么呢？

巴里·夏普莱斯：比如，如果你运气不太好，天生带着两个隐性致病基因，使制造糖原的肝脏中有种蛋白质出了问题，导致其中一个合成分支无法发挥作用。其实这种酶也只是发生了一点点变化，但结果就可能致人死亡。

而我们能利用这种新化学反应，稍稍改变这些酶的结构。这不是什么难事，也许你只需要一年来那么一次，就能使身体保持正常。我们能做的大概就是这样的事情，类似修复工作。但我们并不是要修复基因组缺陷，那样工程太大了。

果壳：所以点击化学并不能帮助我们做类似“人造生命”那样的事情了？

巴里·夏普莱斯：当然是不能的。我常常听人说“啊，我们要将生命的一切解构”，我是很难去理解这种观点的。因为生命并不只是一个基因组啊。生命是很立体的：它们怎么将转录因子调配到适当的地方？它们必须被精确地召集到对的地方，而我们要怎么才能做到那样？

每当你想要制造人造生命的时候，你就会发现，为了要让一切都在对的地方准备就绪，你就得指望有奇迹出现。我并不认为我们具有那样的能力，甚至连建模模拟的能力都没有。

果壳：点击化学强调以碳-杂原子键合成为基础，为什么会有这种理念？

巴里·夏普莱斯：碳碳键的合成是很困难的，成本很高。以前每当有人对我谈及“可持续”，我都会觉得“你在是开玩笑的吧”。在大自然都要花那么久才形成这些资源的前提下，我们还有什么“可持续”可言？我们既没有办法让这些资源形成得更快一些，也不能以像我们烧掉它们那么快的速率制备它们——这是很成问题的。

是大自然孕育了这些资源，而我们得知道，想形成这样的化学键、形成让碳如此稳定的化石燃料，是非常艰难的。从我们所知道的有机化学知识来看，要制备这些化合物是非常昂贵的事情。利用点击化学的方法，则能用其他稳定的键将物质组合在一起，而绕开碳碳键。

这个原则很好理解，但有机化学就是对碳碳键情有独钟，因为这种化学键对生命而言是至关重要的。

“点击化学”强调以碳-杂原子键（C-X-C）而非碳-碳键为合成基础，要求反应具备立体选择性、产率高、副产物无害等特点。理想的点击反应，具有反应条件简单、反应速率高、原子经济性高等优点。其中，Huisgen 1，3-偶极环加成反应是点击反应的一个典型。

鉴于点击反应在获得分子多样性方面的优势，点击化学被广泛应用于药物开发和分子生物学等多种领域中。

三、生命就像个冲浪者

果壳：你对生命的见解很独到，能不能从化学家的角度谈谈生物？

巴里·夏普莱斯：我从学习生物学的时候就觉得生命非常奇妙。生命能够进行自我调整。你们都知道细胞凋亡，细胞平常一直在进行调整，但一旦接到衰亡的信号，它就会分崩离析。和只是小心翼翼地制备新物质并从旁观望着相比，这些生命的过程要棒得多。生命是在非常艰难的境地中形成的，所以它必须朝着正确的方向发展，不然就没戏了。而这正是生命最强大的地方。

生命就像是一个冲浪者，你必须在浪上才能够掌控局面、一直冲下去。但如果你陷入波谷，你就死了——生命会冒险，因为它不得不冒险，来顺着能量的走势而动。生命需要找到能量，没有能量就死了。那时，除了 我们体内的细菌，我们的身体像一团毫无生气的石头一样。一旦生命消亡了，那就没有什么有机啊无机之分了，说白了都只是化学成分而已。

这也是为什么我一直受不了人们觉得有机化学和无机化学是完全不一样的两样东西。这种区别并不是生命所感兴趣的事情。生物之所以需要碳，是因为生命需要一种稳定性，来将不同的片段组合成一个整体。糖啊、核苷酸啊、氨基酸啊……正是这些片段组成了生命。从蠕虫到人类俱是如此。

果壳：你也许真应该去做生物学研究的。你当初是怎么会去读了化学的？

巴里·夏普莱斯：其实我一直没有在物理化学上放太多的心思。我本来是个医学预科生，但那时我的教授说，你不如试着读一年化学吧，你很可能会喜欢上化学。然后他为我联系了他在斯坦福的教授，问他想不想要这样一个学生。所以我甚至都没有申请化学方向的研究生，就被斯坦福录取了。本来我都以为自己要在新泽西当个渔夫了——因为我一个物理化学考试没及格，我没法进实验室干活。

而且那时我正在被一个女生倒追呢，哈哈。这是题外话，不过最后她真成了我的妻子。我大多数时候都觉得自己很蠢，因为我话太多了，我妻子不喜欢听我说，但她也忍受了好多年了（一脸可怜状）……所以，我其实差点就没走化学这条路，但我最后还是选择了做化学研究，这是很正确的事。

夏普莱斯和妻子Jan Dueser

有趣的是，我最好的朋友则从化学系转到了医学系。所以，我们的教授斯宾塞（Thomas Spencer）真的很有眼光，他很好地辅导了我们。导师就是这样一些能为其他人打开一扇门的人。 

果壳：有人说所谓专家，就是在一个领域中几乎犯过所有错误的人。你在研究生涯中有没有错判过什么？

巴里·夏普莱斯：哇，这个说法挺赞的。这也是个很好的问题。我想我从来没有确信过任何东西。我曾试过对一件事感到非常非常兴奋，“啊这个东西肯定会怎样怎样！”，然后第二天什么都没发生。之后我的妻子问起：“这是怎么了？”我只能说：“噢，这看起来不太妙。”

至于我有没有犯过什么错，唔，有时候你一直用一个观点看某个事物，直到多年之后你换了个看法去对待这个事物，你简直不能相信那么多年来自己都看错了。我不知道该如何解释这种情况。

“换一个角度看问题”丨夏普莱斯

你看，比方说有机化学，回到最开始的时候，在中世纪的欧洲，帕拉塞尔苏斯（注：Paracelsus，瑞士医生、炼金术士，把医学和炼金术结合医疗化学）曾经觉得无法再找到新的反应。我们都知道某样东西和另一样东西的反应长久以来都是以一个相似的模式在进行。但我们后来发现在很多系统中，实际情形是恰恰相反的。

结语

本文来源于2013年清华大学“巅峰对话”后的一次对谈。在这场论坛上，学生们很敢于就一些问题向巴里·夏普莱斯提出质疑。老爷子对此评价：“这里的学生们很有种——请原谅我的措辞，但他们真的很有种。”

以及他觉得编辑这个职业挺好的——我尝过很多化学药品，也接触过很多致癌物，虽然到目前为止也没什么事吧，但我也不知道以后会怎样。我认为研究化学并不是没有风险的，你们的职业就好多了（本前化学系毕业生现科学编辑，虽然没有得到诺贝尔奖，但有被诺奖得主羡慕过呢）。

本文来自微信公众号：果壳 （ID：Guokr42），作者：Calo，Revolucion，编辑：Luna