脑机接口的开荒者：迈向不再残疾的明天

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Liam Drew，原文标题：《运动、说话和触摸：用读脑设备帮助瘫痪病人》，题图来自：视觉中国

植入物越来越成熟，成为商业投资的兴趣所在。

James Johnson希望有一天能重新开车。如果他的愿望得以实现，那只能是靠他的思想。

2017年3月，Johnson在一次卡丁车事故中头颈骨折，肩膀以下几乎完全瘫痪。他比任何人都更清楚他当时的状况。因为几十年来，他一直在照顾瘫痪病人。他说：“当时深感绝望，我意识到这种情况发生在我身上时，我什么也做不了。”

一名瘫痪患者在用大脑活动控制假肢。来源：Pitt/UPMC

随后，Johnson的康复团队将他介绍给附近加州理工学院（Caltech）的研究人员，他受邀参加一项脑-计算机接口（BCI）的临床试验。试验中首先需要进行神经外科手术，将两个网格电极植入他的大脑皮层。这些电极将记录他大脑中的神经元的放电活动，研究人员将使用算法来解码他的想法和意识。然后，该系统将利用Johnson的大脑活动来操作计算机应用程序或移动假肢。这将需要数年时间，进行数百次强化训练。“我丝毫没有犹豫”，Johnson说。

Johnson于2018年11月接受脑-机接口植入手术，第一次使用时，他将光标在电脑屏幕上移来移去。“这感觉就像《黑客帝国》，快看，连上电脑我就能通过意念移动光标”，他说道。

此后，Johnson通过脑-机接口控制机械臂，使用Photoshop软件，玩“枪战”电子游戏，现在还可以驾驶模拟汽车在虚拟环境中行驶，改变速度、转向并对危险做出反应。他说：“我一直对我们能做的事震惊不已，这可真太给力了。”

Johnson是约35位在大脑中长期植入脑-机接口的人中的一员。大概只有十几个实验室在做这方面的研究，但这个数字正在增加。过去的五年里，借助这些设备，他们能完成的技能已经大大扩展。仅去年一年，科学家们便报道了一位可使用机械臂直接向大脑发送感觉反馈的的患者^[1]；一种给因中风而无法说话的人使用的假体发声设备^[2]；还有一位能够通过想象自己在书写、以破纪录速度进行交流的患者^[3]。

James Johnson在使用他的神经接口通过融合图像来作画。来源: Tyson Aflalo

到目前为止，绝大多数用于长期记录单个神经元的植入物都是由同一家公司制造的：Blackrock Neurotech是一家位于犹他州盐湖城的医疗设备研发商。但在过去的七年里，脑-机接口的商业投资激增。最值得注意的是，2016年，企业家埃隆·马斯克在加利福尼亚州旧金山成立了Neuralink公司，目标是连接人类和计算机。该公司已经筹集了3.63亿美元。去年，Blackrock Neurotech和其他几家年轻的BCI公司也吸引了大量的资金支持。

然而，将BCI推向市场，需要将仅在少数人中测试过的定制技术转变为可制造、可植入和大规模使用的产品。需要大量试验来证明脑-机接口能在非研究环境中工作，并能以可接受的价格明显改善用户的日常生活。何时能实现这一切还是未知数，但该领域是有前景的。“几千年来，我们一直在寻找治愈瘫痪病人的方法。如今，我们其实已经处在可利用这些技术的大门口。”得克萨斯州的神经技术公司Paradromics的创始首席执行官Matt Angle说。

接口演变

2004年6月，研究人员在一名受刺伤而瘫痪的男子的运动皮层上植入了网格电极。他是第一位接受长期脑-机接口植入的人。与此后植入脑-机接口的大多数人一样，他的认知能力是完好的。他可以想象移动，但他的运动皮层和肌肉之间的神经通路被破坏。经过众多实验室对猴子长达数十年的研究，科研人员能够通过实时记录的运动皮层活动对动物的运动进行解码。现在，他们希望通过这一大脑区域的活动来推断这名男子想象中的动作。

2006年，一篇具有里程碑意义的论文^[4]描述了这名男子如何学会了只靠思维在电脑屏幕上移动光标、控制电视以及使用机械臂及机械手。这项研究由布朗大学神经科学家、重症神经学家Leigh Hochberg与波士顿的麻省总医院共同牵头。这是名为BrainGate的多中心试验中的第一项，该试验一直持续至今。

“这是一个非常简单、粗略的演示”，Hochberg说，“动作很慢或不精准。但它证明了从无法移动的病人大脑皮层进行记录，并控制外部设备是可能实现的。”

今天，脑-机接口用户已经拥有更精细的控制，能实现的技能范围也大多了。部分原因是研究人员开始在用户的不同脑区植入多个脑-机接口，并针对有用信号的识别设计了新方法。但Hochberg说，最大的推动力来自于机器学习，它提高了解码神经活动的能力。机器学习不是试图理解活动模式的内在含义，而是简单地识别并将大脑活动模式与用户的意图联系起来。

“我们有神经信息，我们也知道产生这些神经数据的病人试图做什么，然后我们要算法在这两者之间建立映射。”Hochberg说，“结果这是一种极为强大的技术。”

运动自主性

当被问及他们希望从辅助神经技术中得到什么时，瘫痪病人通常会说“自主活动”。对于无法移动肢体的人来说，这通常意味着恢复运动能力。

方法之一是植入电极，直接刺激四肢的肌肉，让脑-机接口直接控制这些肌肉。凯斯西储大学的神经科学家Bolu Ajiboye说：“如果能采集到与控制手部运动有关的大脑皮层信号，基本上就能绕过脊髓损伤，直接将大脑和外周连接。”

2017年，Ajiboye和他的同事描述了一名受试者，他使用这个系统进行复杂的手臂运动，包括喝咖啡和吃东西^[5]。Ajiboye说，“他第一次尝试时，必须非常努力地想象他的手臂从A点移动到B点，但随着训练次数增加，他一想移动手臂就能让它动。”这位受试者甚至重获了手臂属于自己的感觉。

Ajiboye现在正着手扩大该系统的可解码指令信号范围，比如用于握力的信号。他还想让脑-机接口用户恢复触感，这是一些实验室正在追求的目标。

2015年，匹兹堡大学神经科学家Robert Gaunt带领的团队报道，他们在患者的体感觉皮层中的手部区域（处理触摸信息）植入了电极阵列^[6]。当电极刺激神经元时，患者的感觉类似于被触摸。

Gaunt随后与匹兹堡的同事Jennifer Collinger携手合作，后者是一位推动脑-机接口控制机械臂的神经科学家。他们一起制作了一只机器人手臂，其指尖嵌入了压力传感器，这些传感器将信号传送至植入体感皮层的电极，从而唤起一种合成的触摸感^[1]。Gaunt解释道，这并非完全自然的感觉——有时像按压或被戳一下，大多数时候它更像一种嗡鸣。尽管如此，触觉反馈使假肢的使用起来更加自然，而且拿起一个物体的时间减少了一半，从大约20秒减少到10秒。

将电极阵列植入多个功能迥异的脑区则能使运动更加精细。神经科学家Richard Andersen（在加州理工学院主导Johnson参与的试验）正试图通过获取后顶叶皮层（PPC）的信息来解码用户更为抽象的想法，该皮层负责形成运动的意向或规划^[7]。也就是说，它可能编码“我想喝”的想法，而运动皮层则操控手去拿咖啡，并送到嘴边。

Andersen的研究小组正在探索这种两个皮质区域的双重输入如何提高脑-机接口的性能，对比单独和共同使用两个皮质区域。在尚未发表的结果中显示，Johnson的意图在PPC中能被更快解码，Andersen实验室的高级研究员Tyson Aflalo说，“这与运动目标的编码一致”。相比之下，运动皮层的活动持续了整个运动过程，“减少了运动轨迹的抖动”。

这种新型的神经输入正在帮助Johnson和其他人拓宽行动范围。Johnson能使用驾驶模拟器，另一位用户则能用她的脑-机接口弹奏虚拟钢琴。

迈向意义

加州大学旧金山分校的神经外科医生和神经科学家Edward Chang说：“脑损伤最坏的后果之一是失去沟通的能力。”在早期的脑-机接口工作中，参与者可以想象他们的手部运动在电脑屏幕上移动光标，然后想象抓取“点击”字母，通过这种方式来实现交流。但最近，Chang等人着眼于人们表达时的自然动作，取得了快速进展。

通过控制光标进行交流的基准为大约每分钟40个字符^[8]，由加利福尼亚州斯坦福大学的神经科学家Krishna Shenoy领导的团队在2017年完成的。

随后，去年这个小组报告了一种方法^[3]，使受试者Dennis Degray（他能说话，但颈部以下瘫痪）的速度提高了一倍。

Shenoy的同事Frank Willett建议Degray在记录运动皮层活动的同时想象书写（见“将思想转化为文字”）。该系统有时难以分辨写起来近似的字母，如r、n和h，但总的来说，它可以轻易分辨不同字母。解码算法的准确率一般在95%，但当使用类似于智能手机中预测文本的统计语言模型进行自动纠正时，准确率跃升至99%。

“你可以解码快速而十分精细的运动，速度能到每分钟90个字符。”Shenoy说。

Degray大脑中的脑-机接口已工作近6年了，他参与了Shenoy小组的18项研究。他说，任务变得如此轻松，这太不起了。他将这一过程比作学习游泳：“一开始你经常乱划，但突然间一切都可理解了。”

Chang的恢复交流方法则侧重于说而不是写，尽管使用的是类似的原理。就像书写由不同字母组成一样，说话是由被称为音素的独立单位，或个别音组成的。英语中大约有50个音素，每个音素都是由声道、舌头和嘴唇的固定运动产生的。

Chang的研究小组首先致力于描述大脑中产生音素并由此产生语音的部分——一个不太明确的称为喉背皮层的区域。然后，研究人员将这方面的见解应用于创建一个语音解码系统，将用户的语音意图转为文本显示在屏幕上。去年他们报道^[2]，使用预选的50个词汇，该设备帮助一名脑干中风而无法说话的人实现以每分钟15个单词的速度进行交流。“我们从中学到最重要的是，它不再仅仅是理论上可行的；它真的可能解码完整的单词。”Chang说。

与其它备受瞩目的脑-机接口突破不同，Chang没有记录单个神经元。相反，他使用置于皮质表面的电极检测神经元群的平均活动。这些信号不像植入大脑皮层的电极那样精细，但这种方法的侵入性较低。

丧失最多交流能力的是那些陷入完全“闭锁”状态的人，他们仍有意识，但无法说话或移动。今年3月，德国图宾根大学神经科学家Ujwal Chaudhary所在团队报告说^[9]，他们帮助一名患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，或运动神经元病）的男子恢复交流能力。这名男子此前曾依赖眼球运动进行交流，但他逐渐失去了眼动的能力。

研究小组征求他的家人同意后为他植入脑-机接口，让他尝试通过大脑活动想象来选择屏幕上字母。当这一方法失败后，他们尝试播放模拟该男子大脑活动的声音——高音表示活动强，低音调表示活动弱。并教会他调节自己的神经活动，提高音调表示“是”，降低音调表示“否”。通过这一方法，他能每一分钟左右选择一个字母。

该方法与2017年发表的一篇论文^[10]中的方法不同，在那篇论文中，Chaudhary等人使用的是非侵入性技术来获取大脑活动。这项工作在业内存疑，论文也被撤回，但Chaudhary坚持己见。

华盛顿大学研究非人类灵长类动物脑-机接口的Amy Orsborn说，这些研究案例表明，该领域正在迅速成熟。她说：“临床研究的数量和这些研究在临床领域的飞跃都在明显上升，产业界的兴趣随之而来。”

从实验室到市场

尽管这些成就引起了媒体和投资者的广泛关注，但离改善瘫痪病人的日常生活仍有一段距离。目前，研究参与者只能在短暂密集的一段时间内操作脑-机接口；而且几乎全都需要将身体物理连接到一组计算机上，并在研究团队的监督下，不断校准优化解码器和相关软件。重症监护神经学家Hochberg说：“我想要的是一种现成的，可推荐、不用定制的设备，能快速用上。”此外，这种设备最好能让用户终生使用。

许多前沿学者正在和公司合作，开发可销售的设备。相比之下，Chaudhary在图宾根合作创办的非营利性公司ALS Voice，则致力于为完全闭锁状态的患者开发神经技术。

Blackrock Neurotech的董事长Florian Solzbacher说，18年来公司的设备一直是临床研究的主力，希望能在一年内推出一个脑-机接口系统。去年11月，负责监管医疗设备的美国食品和药物管理局（FDA）将该公司的产品纳入快速审查程序以促进其商业开发，该公司又向前迈进了一步。

有望商业化的首个产品有四个植入电极阵列，通过导线连接到一个小型设备，Solzbacher希望它能改善病人们的生活。他说，“我们不是在谈论5％、10％或30％的疗效改善，而是让病人可以做一些以前做不了的事情”。

Blackrock Neurotech公司还在开发一种全植入式的无线脑-机接口，使用更方便，而且无需在用户颅内置留端口。Neuralink和Paradromics从一开始就致力于将这些功能赋予他们正在开发的设备。

这两家公司希望增加记录的神经元数量来提高信号带宽，改善设备性能。Paradromics公司目前正在用绵羊测试的接口有1600个通道，分属4个模块。

公司的顾问和咨询师Shenoy说，Neuralink的系统使用非常精细、柔软的电极，称为“线”，该设计既能随大脑弯曲，又能减少免疫反应。它的目的是使设备更耐用，记录更稳定。Neuralink公司还没有发表任何经同行评议的论文，但2021年的一篇博客报道了在一只猴子的大脑中成功植入“线”，有1024个记录位点（见go.nature.com/3jt71yq）。学术界希望看到该技术的发表，以便进行全面审查，而且Neuralink迄今为止只在动物身上试验了其系统。但Ajiboye说，“如果他们说的是真的，这将改变局面”。

除了Blackrock Neurotech公司外，只有一家公司在人类身上植入长期脑-机接口，而且它似乎更具销售潜力。这家纽约市的Synchron公司开发了一种“支架”，是由16个电极构成的血管支架^[11]。该装置可在门诊一天内安装完毕，通过颈静脉到达运动皮层顶部的静脉中。2019年8月，该支架在一名ALS患者体内首次被植入，一年后被美国食品和药物管理局将其纳入快速审查通道。

“支架”接口可以翻译来自血管内部的大脑信号，无需开颅手术。来源：Synchron， Inc.

与Chang使用的电极相似，“支架”的分辨率不及其他植入物，所以不能用于控制复杂的假肢。但它可以让不能移动或说话的人控制电脑平板电脑上的光标，因此可以写短信、上网和控制连接技术。

Synchron公司的联合创始人、神经学家Thomas Oxley说，该公司目前正在提交一项四人可行性试验的结果以供发表，在该试验中，参与者在家中随时使用无线设备。Oxley说，“没有任何东西粘附在体外，它还可以一直工作。”在申请FDA批准之前，下一步是进行更大规模的试验，以评估该设备是否能明显改善功能和生活质量。

面临的挑战

对他们面临的挑战，大多数从事脑-机接口的研究人员态度很实际。Shenoy说：“退一步讲，它确实比任何其他神经系统设备都要复杂。要使技术更加成熟，可能还得经历一段艰苦的成长岁月。”

Orsborn强调，商业化产品必须在没有专家监督的情况下工作数月或数年，而且在每个用户身上都能发挥足够好的作用。她预计，通过为用户提供重新校准步骤，机器学习的进步将解决第一个问题。但是在不同用户之间实现一致的性能是个更大的难题。

“我认为人与人的个体差异让我们不知道问题的范围所在。”Orsborn说。在非人灵长类动物中，即使电极位置的微小变化，也会影响到不同的神经环路。她怀疑不同的人思考和学习也迥然不同，而且用户的大脑也受到每个人不同疾病状况的影响。

最后，人们普遍认识到，伦理监督必须跟上这一快速发展的技术。从隐私到个人自主权，脑-机接口带来了多种担忧。伦理学家强调，用户必须保留对设备输出的完全控制。虽然目前的技术无法解码人们的私人想法，但开发者将保留用户的每一次沟通记录，以及有关其大脑健康的重要数据。此外，脑-机接口也带来了新的网络安全风险。

用户还有另一个风险，那就是他们的设备可能会停止售后，制造这些设备的公司可能会倒闭。已经有用户因植入物无法售后而为难的先例。

然而，Degray渴望看到脑-机接口惠及更多人。他说他最希望辅助技术能帮他挠到自己的眉毛。“每个人看到坐在椅子上的我，他们总是说，‘哦，那个可怜的家伙，他不能再打高尔夫球了。’这是很糟。但真正恐怖的是，当半夜里一只蜘蛛从你脸上爬过而你什么都做不了，那才是糟糕的事情。”

而对Johnson来说，这是关于人与人之间的联系和触觉反馈；一个来自亲人的拥抱。“如果我们能够找出负责这一工作的神经元，并在未来的某一天以某种方式将它的信号传送到假肢中，那我觉得我在这些研究中付出的努力就没有白费。”

参考文献

1. Flesher， S. et al. Science 372， 831–836 (2021).

2. Moses， D. A. et al. N. Engl. J. Med. 385， 217–227 (2021).

3. Willett， F. R. et al. Nature 593， 249–254 (2021).

4. Hochberg， L. R. et al. Nature 442， 164–171 (2006).

5. Ajiboye， A. B. et al. Lancet 389， 1821–1830 (2017).

6. Flesher， S. et al. Sci. Transl. Med. 8， 361ra141 (2016).

7. Aflalo， T. et al. Science 348， 906–910 (2015).

8. Pandarinath， C. et al. eLife 6， e18554 (2017).

9. Chaudhary， U. et al. Nature Commun. 13， 1236 (2022).

10. Chaudhary， U.， Xia， B.， Silvoni， S.， Cohen， L. G. & Birbaumer， N. PLoS Biol. 15， e1002593 (2017); retraction 17， e3000607 (2019).

11. Oxley， T. J. et al. Nature Biotechnol. 34， 320–327 (2016).

原文以The brain-reading devices helping paralysed people to move， talk and touch为标题发表在2022年4月20日《自然》的新闻特写版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-022-01047-w

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Liam Drew