创新药和仿制药：利益博弈之战

本文来自微信公众号：八点健闻 （ID：HealthInsight），作者：田为、习翔宇，责编：陈鑫，头图来自：unsplash

跨国药企罗氏制药的一则声明，公开了其与石药集团子公司欧意公司（以下简称欧意公司）在玛巴洛沙韦片上的专利纠纷，也揭开了原研药企和仿制药企在中国“互搏”的冰山一角。

以“药品专利”为关键词搜索中国裁判文书网，结果显示40篇文书，从2011年至2022年间。量虽不大，但几乎件件走到地方高级人民法院，有的甚至不服地方高级人民法院判决，历经一审、二审、再审，由最高人民法院进行了最终审查。

原、被告中，有阿斯利康、中外制药株式会社等知名境外药企，齐鲁制药、江中药业、正大天晴等知名中国药企，也有国家知识产权局、省药监局、高校、医院等非市场主体。

官司的输赢常常并不与利益挂钩——这些诉讼中，有时原研药企胜了，但仿制药已在判决之前被纳入集采，甚至判决作出那天，原研药的专利保护期已经过期；有时仿制药企胜了，但由于诉前禁令的限制，产品的上市时间不得不推迟4年。

“对企业来说，市场和利润是最重要的，诉讼往往是万不得已的选择。”同济大学上海国际知识产权学院教授宋晓亭告诉八点健闻。但可以明确的是，即使在制药工业尚处于发展状态的中国，原研药企和仿制药企仍交锋不断。

拉开战线

这是一则略带火药味的声明。

10月18日，罗氏制药在官方微信公众号称，该司的创新药玛巴洛沙韦片（商品名：速福达®）于2021年4月在中国获批上市，药品及活性成分受相关中国发明专利的保护。然而，“获批不过三个月，欧意公司就递交了仿制药上市申请”。

“自2021年7月以来，我司多次就知识产权问题和欧意公司沟通，但欧意公司一方面自认其获批仿制药落入第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护范围，另一方面至今拒绝承诺在上述专利保护期内不实施侵犯专利权的行为。”罗氏制药官方声明写道。

作为一款国内唯一获批的、治疗流感的单剂量口服药，玛巴洛沙韦片可用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，用法是在症状出现后48小时内单次服用。北京中医药大学徐敢对八点健闻分析，玛巴洛沙韦片具有一定优势，“比如，单次口服剂量相比连续多日、多次用药，患者的服药依从性一定更高”。

“流感病毒随着季节变化很容易产生耐药菌株。抗病毒类药物到后期容易出现耐药，因为病毒容易变异。从作用机理上说，玛巴洛沙韦片是一款具有新型作用机制的抗流感药物，应该具有较好的市场应用前景。”他说。

有市场，就意味着有利可图。罗氏的另一款抗流感药物奥司他韦，就曾创下年销售额超60亿元的神话。此次双方交锋，表面上是药品专利权之争，实际是玛巴洛沙韦片的市场预期之争。

专利过期，意味着市场独占期瓦解，竞争药厂纷纷推出自己的仿制药，并且药价一个比一个低。

所以，对跨国原研药企来说，必须等在仿制药厂的竞争对手们赶上来之前，牢牢占据市场，以尽可能延长他们在中国市场的销售机会。

问题的关键在于，欧意公司的行为是否合法？根据公开信息，欧意公司的玛巴洛沙韦片仿制申请于2021年7月1日被国家药监局药品审评中心受理，可据此推断，欧意公司的申请时间早于7月1日。

而解决药品上市许可审批、申请阶段涉及的专利权纠纷的具体衔接办法，即规定了药品专利链接制度（又名药品专利早期纠纷解决机制）的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称《实施办法》），于同年7月4日才由国家药监局、国家知识产权局发布实施。

很明显，欧意公司的申请注册行为恰恰发生在具体办法仍属空白的时间内。

化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息，针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明，声明共分为4类——这些都是《实施办法》中的规定。

“欧意公司提出上市申请的时间早于《实施办法》发布的时间，可以在不作专利声明的情况下递交申请、获得审批。”上海市卫生和健康发展研究中心医学科技情报研究部副主任杨山石说，“如果欧意公司以生产经营为目的，制造、销售或许诺销售玛巴洛沙韦片仿制药，罗氏制药则可依据我国《专利法》等相关法律法规寻求救济。但已经依法批准的上市许可决定不会予以撤销，不影响其效力。”

上海沪师律师事务所执业律师白文慧则表示，罗氏制药发布的公开声明还是可以起到警示作用，“比如这款药上下游潜在的合作企业会慎重，在欧意公司是否侵权这件事有定论之前不建立合作关系等，从而可以避免更多的损失，更能在商业方面得到获益”。

三方角力

创新药和仿制药的博弈由来已久。甚至，在以亿元计的市场竞争背景下，用“厮杀”这个词也不为过。

以辉瑞的重磅专利药立普妥为例。这是一款用于降低血液中胆固醇水平的他汀类药物，一度为辉瑞创下年销售额逾百亿美元的销量神话，也是全球屈指可数的跻身千亿美元俱乐部的药品。2011年11月在美国专利到期，2012年5月7日又在英国失去专利保护之后，2012年的第二季度，立普妥的全球销售额惨遭腰斩，在美销售额骤降八成左右。

失去了专利保护的原研药看似一块被群狼环伺的肥肉，但原研药企并非毫无还手之力。很多原研药企通过“基础专利、次级专利”等组合专利的方式不断扩大其药品的“专利网”，以期延长专利有效期。

而在很多国家，仿制药企同时也有向药品专利发起“专利挑战”的权利，一旦挑战成功，不仅该项药品专利会被宣告“无效”，作为挑战方的首仿药还能拥有一段相当长的市场独占期。

围绕着药品专利和其代表的对市场的绝对垄断，原研药企和仿制药企摩拳擦掌、博弈不断。政府作为公众利益代表的第三方，则需在两者之前做出平衡。

新药研发投入巨大，为了鼓励研发、回报其研发成本，有必要以专利保护制度补偿创新。但新药价格太高，无法满足大多数人的用药需求，同样需要激励高质量的仿制药以平抑药价。犹如在一架摇摆的天平上不断添减砝码，以调整患者需求与产业现状两边的比重。

美国在1984年颁布的药物价格竞争与专利期补偿法案，就让原研药企与仿制药企达成了共识：一方面让竞争者加速通过，一方面对于新药审批过程中耽搁的时间，给予原研药企相应的专利保护期补偿。

时任总统里根在签署这项法案时甚至骄傲地说，“总括来看，这项法案将会放宽监管，增加竞争，节省政府支出。最棒的是，美国人民能省钱的同时，还可以用上制药科学能提供的最佳药物，人人都是赢家。”

中国目前经历的《专利法》四次修订，从1992年将“药品和用化学方法获得的物质”纳入专利保护，到2008年引入Bolar例外制度，到2020年设立药品专利链接制度和药品专利保护期延长制度，每次也都策应了国情变化。

“1984年通过《专利法》时为什么没有把化合物实体纳入专利保护的范围，因为我们必须要解决老百姓生病吃得起药的问题，对药品专利进行强保护的话，没有药企能仿制，专利药卖得很贵，极易发生因病致贫、因病返贫的现象。”宋晓亭说。

 Bolar例外制度——为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权——本意是帮助仿制药企缩短注册耗时，好在专利期结束后加快上市。

该项制度为仿制药企提供了相对宽松的政策环境，促进了我国仿制药产业蓬勃发展，根据中国食品药品网报道，2020年仿制药占中国药品市场的63%，市场规模为8087亿元。

这是一场平衡创新与降价的决策艺术。在药物生命周期的第一阶段，新药享有专利垄断，以偿付研发新药的巨额支出，到了第二阶段，专利过期，竞争者众而药价骤降，一场新的市场游戏重新开局。

重启游戏

一个国家的药品专利保护制度受到法律体系、行政体系、行业发展程度、居民收入水平等诸多国情约束，因而表现出不同的倾向性，不同的倾向也各有其利弊。

以印度为例，作为全球最大的仿制药供应国，印度占据了全球约20%的仿制药市场、美国约40%的仿制药市场。

与此相对应的，是印度相当宽松的药品专利政策——在1994年签署的《与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）》生效之前，印度未向任何一件药品授予过专利——和几乎失去研制空间的创新药空白。高高翘起的天平上，几乎只能留下仿制药。

中国在制度设计时也有倾向性。“比如集采施行之后，很多仿制药企哀嚎日子不好过了，这恰恰是政策导向的目的，”一位业内人士说，“我国仿制药市场规模经济不断增大，但仍较多集中在资金准入门槛和研发水平较低的廉价药市场，并且已经出现了低端仿制药产能过剩的现象。”

2016年起，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》等重磅文件相继发布。但似乎还不够，这一次，政府直接将导向写进了规章制度——《实施办法》第一条明确表示，制定该办法的目的为：“鼓励新药研究和促进高水平仿制药发展。”

促进高水平仿制药的发展体现在《实施办法》第十一条，即对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。为获得首仿药市场独占期，仿制药申请人需根据《实施办法》第六条发起第四类声明。

对新药来说，如果创新到足够申请药品专利的程度，即做真正的first in class，人口基数庞大、未被满足的市场占比高的中国市场，永远是兵家必争之地。

但若是在别人基础上进行模仿创新的me too类药品，或者在不侵犯专利的情况下，对first in class药物进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似的fast follow模式，随着中外药物上市时间差越来越小，国内医保谈判、集采成为常态化政策等，未来的日子恐怕都不会太好过。

这是赢得中国市场必须要适应的游戏规则。

值得一提的是，目前专利药的研发仍是大型跨国药企的业务核心。根据一份研究的统计，2009年至2018年间，美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的63款新药中，平均每款新药的投资约为13.359 亿美元。

即使立普妥自失去专利保护后销量不断下降，看似神话不再，但自其1997年初获批上市至2018年年底，累计销售收入达1644.3亿美元。它是全球第一款销售额破百亿美元的药物，也是当之无愧的慢性病“药王”。

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