当降糖药成为疯狂减肥药

本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：谭卓曌，题图来自：视觉中国

跨国公司诺和诺德没有想到，它旗下一款2型糖尿病用药——司美格鲁肽，却在中国减肥市场受到了疯狂的追捧。

司美格鲁肽，商品名诺和泰，属于近期研发的胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂周制剂，通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，从而达到降低血糖的作用。其半衰期约为1周，因此每次注射后疗效可以维持一周。由于还能够延缓胃排空，司美格鲁肽通过中枢性的食欲抑制减少进食量，因此在2型糖尿病患者的应用过程当中，也发现了其显著的减重作用。

“每周打一针，一个月瘦四五斤不在话下。”这种口口相传的“活”广告，因为亲身示范、立竿见影，迅速在减重人群中形成了轰动效应。无论是什么样的聚会、群聊，话题只要一转至减肥，司美格鲁肽绝不会缺席。只要好心人在群里提了一嘴“我有货”，他的微信在一分钟之内会响起好几个验证通过通知。

司美格鲁肽俨然一款网红医美产品——没有人在乎它的副作用会有什么，也没有人在乎它是自费还是医保，所有人在乎的都是它所谓神奇的减重效果。几乎是一夜之间，社交平台上“晒体重”的年轻人越来越多，她们分享着自己的节食减肥经历，把各个产品依次打上“不管用”“没效果”“掉秤太猛”的标签，介绍到司美格鲁肽，总免不了说上一句“神奇”。

年轻的姑娘们挤进医院内分泌代谢科，不管胖的瘦的，只为了求一支司美格鲁肽。这让苦于药占比、医保飞检的上海某家三甲医院内分泌代谢科的医生犯愁。每天，都至少有三四个受社交媒体“种草”影响，慕名而来的患者，她们主诉自己有糖尿病，点名要司美格鲁肽。

这位医生所在医院，6月一个月才开出100多支司美格鲁肽，如今已经攀升到1500-2000支——这是上海大部分三甲医院司美格鲁肽平均销量。

2021年6月4日，美国FDA批准规格为2.4毫克的司美格鲁肽用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。不过在中国，司美格鲁肽目前获批的适应症仅为2型糖尿病。

这并不影响它在减重人群中的神话地位。2021年4月，司美格鲁肽在国内上市之后，其销量就拉出了一条漂亮上升线——半年左右，销售额便高达3.22亿元人民币。

这也让天天跑医生办公室、苦于产品营销的医药代表们颇为意外，这种药根本不愁卖，有多少货就能卖多少，直接跳过医生教育、市场推广，几乎“一上架就售空”。他们甚至发出了“司美格鲁肽可能是近几年最好的一个产品”的感慨。

“一支难求”的现状下，前来找医药代表们配司美格鲁肽的医生不少。一位医药代表透露，自己已经帮五六十个医生配药。这些医生来自各个科室，有的是自己打，有的则受亲朋好友之托。

“现在不管胖的、不胖的，都来找我要司美格鲁肽。”这让一名内分泌科主任很为难，“司美格鲁肽在国内的销量，2/3以上都用于减肥，并非糖尿病。”他一再强调这种药物用于治疗肥胖是在打擦边球，但也承认它的确有减重效果。

以至于今年8月份开始，上海各大医院陆续出现了断货。就连医药代表们都吃惊，他们坚信司美格鲁肽在治疗糖尿病上是一个好产品——但从未想过它会断货，而且断得如此之快。

一些医院已经限制供应司美格鲁肽，“有的医院现在开药的门槛很高，必须要主任医师门诊、专家门诊才能开。有的只有特需门诊才允许开。”一位上海大三甲内分泌科医生透露。

诺和诺德不得不在声明中写道：“司美格鲁肽的需求已经超过了之前预估的市场需求。”在实现全面恢复所有剂量供应承诺同时，诺和诺德停止了这款药物的院外市场供应。

一位知情人称，诺和诺德当时投放中国市场的销量，是根据糖尿病的容量来预估的，并没有算上医美这一块需求。谁也没有预料到，一下子，药店卖断货了。现在诺和诺德也只能保证供应一些大的医院，没有办法全面供应整个市场。

“我们想把这个药留给糖尿病患者，而不是用于减肥。”在供货紧张的情况下，一些医药代表不得不跟医生建议，尽量把药留给复诊病人，新病人可以用日制剂或口服药。

有专家理性地点出了司美格鲁肽的“疯卖神话”是暂时的，“GLP-1RA这一大类药物，理论上来说风头已经过完了，只是司美格鲁肽赶上了这个风头的最后一波浪潮。”

毕竟，诺和诺德的“劲敌”——礼来将携减重效果更好的GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽归来，而各大跨国药企，一些势头正足的biotech公司更是在加紧GLP-1/GIP/GCCR三受体激动剂的研制。

新一轮的血雨腥风将至，而这一次，赢的市场主角估计将不再是司美格鲁肽。

竞争对手的消失

踩在“超适应症用药”钢丝绳上的司美格鲁肽，在国内走红得有点“名不正言不顺”，但它确实又有底气。

美国FDA批准了6种减肥药物，分别为罗氏的氯卡色林、芬特明-托吡酯复方制剂、纳曲酮-安非他酮复方制剂和奥利司他，以及诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽。

由于成瘾性和副作用问题，前三款药物已经“黯然离场”。能与司美格鲁肽正面厮杀的只有两款药物——奥利司他和利拉鲁肽，这两款药物上市时间都早于司美格鲁肽。但司美格鲁肽是凭实力后来居上。

奥利司他是目前中国获批上市的唯一减肥药，但它的减肥效果并不是特别理想，副作用很明显。服用后可能会出现油性斑点（便）、带便性胃肠排气、大便紧急感、大便次数增多，甚至大便失禁。2013年3月，国家不良反应监测中心发布《药品不良反应信息通报》，要求关注减肥药奥利司他的安全性问题。

作为同门师兄的利拉鲁肽在降糖、减重效果上都不敌司美格鲁肽。另外，利拉鲁肽是日制剂，需要每天注射。司美格鲁肽注射液为周制剂，一周只需要注射一次，使用更加方便。

司美格鲁肽还有一个隐秘的竞争对手——糖王“度拉糖肽”。

GLP-1受体激动剂的出现，被业内认为是革命性的降糖药产品。除了降糖效果强、低血糖风险低之外，GLP-1受体激动剂还有减肥效果。

这一领域的药物市场是一个“三分天下”的格局——诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的度拉糖肽轮番争抢“世界第一”。尽管度拉糖肽的减重效果，并不像司美格鲁肽一样获得美国FDA官方认证，但这并不妨碍“民间”偷偷将它用于减重。肥胖患者使用治疗糖尿病的司美格鲁肽、度拉糖肽，已是公开的秘密。

同样是一周注射一针，为何度拉糖肽没有成为现象级疯抢对象？

据一位医药代表提供的数据，8月份，度拉糖肽在上海所有降糖药销量中占比是11.8%，诺和的两款药物中，利拉鲁肽的占比是13%，司美格鲁肽的占比高达27%。在他印象里，度拉糖肽进院之后，直接把利拉鲁肽按在地上打。今年风水轮回转，“司美格鲁肽进院后，把度拉糖肽的患者抢走了。”

这看似是一个新药出来追着另外一个旧药打的老套故事。一位受访医生却认为在它爆红的背后还有着深层次的原因。正如明星一夜爆红一样，有好的产品，也要有推广媒介。度拉糖肽2019年在中国获批上市的时候，小红书和抖音刚刚起步。后来居上的司美格鲁肽恰好踩在了社交媒介爆红的风口上，风云际会造成了如今现象级的局面。

不过，司美格鲁肽的爆红绝非这么简单。

巧妙的市场策略

由于在3期头对头优效试验中打败了度拉糖肽，在公众的认知中，司美格鲁肽降糖减重疗效更优。

但上海某三甲医院内分泌科医生提出了不一样的看法。他认为，司美格鲁肽和度拉糖肽的竞争游戏，是在玩田忌赛马。而诺和诺德在设计头对头试验时，是“极为聪明的”。

为了解决人群耐受性的问题，司美格鲁肽和度拉糖肽分别有一个起始剂量，0.25毫克和0.75毫克。在临床常用的维持剂量上，司美格鲁肽有三个注射剂量梯度，0.5毫克、1.0毫克和2.4毫克（国内未获批），度拉糖肽同样也有“小中大”三种注射剂量，1.5毫克、3.0毫克和4.5毫克（后两者的规格在国内均未获得批准）。

“在实验设计的时候，司美格鲁肽是拿0.5毫克的维持剂量去和度拉糖肽的起始剂量0.75毫克做头对头比较；再拿1.0毫克的较大维持剂量和度拉糖肽较小的维持剂量去比较。这本身没有可比性。”他强调。

大众也不管什么剂量，只会关心最后宣传通报里的一个结果。一旦看到剂量的绝对值，0.5毫克比0.75毫克小，且效果好，就断定司美格鲁肽效果好。其实不然，0.5毫克的司美格鲁肽真正竞争对手应该是1.5毫克的度拉糖肽。

在他看来，GLP-1受体激动剂产品的疗效和安全性大同小异，无论是度拉糖肽还是司美格鲁肽用来减肥，都在打擦边球。司美格鲁肽的绝对优势在于“剂量梯度的调整”。

度拉糖肽在国内只有1.5毫克的规格，一次性注射，剂量不能调节。或许考虑到中国糖尿病患者的体型和耐受力，在进军中国市场的时候，礼来选择了适中规格的度拉糖肽。装置简单、傻瓜式操作、注射不需要更换针头，是度拉糖肽的主要卖点，这样更便捷糖尿病患者操作和基层推广。

司美格鲁肽注射液就像一支笔杆，分为小笔和大笔两种规格：小笔可以旋转到0.25毫克和0.5毫克两个档次，大笔的是1毫克的单个档次。一支笔可多次使用，每次注射可以调整剂量。

这样的细节设计差异，却带来了意外的结果。这与中国减重市场里一部分的人群需求恰好契合——从医疗角度而言，她们并不肥胖，但从医美角度而言，她们自认肥胖。

诺和诺德的一位医药代表提及，GLP-1受体激动剂这类药物常见的副作用是肠胃道的恶心、呕吐、腹泻等。“司美格鲁肽最大剂量是1.0毫克，它可以从最小剂量0.25毫克开始打，慢慢滴定上去，负反应会小很多。而度拉糖肽一上来就是1.5毫克的量，这无疑劝退一批本身不胖仅仅想变瘦几斤的人群。”

介乎医疗和医美之间的巨大市场

如果不是借助医美的这一股子东风，司美格鲁肽不会交出一份如此出色的销量数据，也不会在二级市场上被“发掘”。

在过去两年里，以华熙生物和爱美克为代表的两家医美巨头，在资本市场迎来了自己的高光时刻。两家都是靠卖玻尿酸起家，都是以十几二十亿的营收支撑了千亿市值。头部企业的示范效应，使得整个医美板块走出了好行情。

瘦脸针、减肥药陆续走进了大众视野。

减肥是一个介乎医疗和医美之间的一个市场，它一直隐含存在，却因为“有市无药”没有被点燃过。复旦大学附属华山医院内分泌科副主任医师吴晞认为，“医疗角度出发的减肥市场和公众领域的减肥市场，是一个交叉的平行空间。公众领域的减肥市场的诉求不是减肥，而是医美。”

这会造成一个严重的二律背反——医生认为需要减肥的人，认为自己已经瘦不下来，没有动力去减。因为脂肪细胞和肿瘤细胞，会动用一切手段来保存自己。一旦肥胖人群的身体启动了自保程序，就很难减；有积极要求去减肥的人，在医生看来，都没必要减。

当利拉鲁肽、司美格鲁肽在国外盛行之际，中国减肥药市场一直都被减肥茶、代脂餐包围，唯一获批的减肥药物也只有奥利司他。

抓住国内减肥先机的碧生源，为了扩大宣传，请明星代言，不遗余力地在电视上、楼宇电梯里投放广告。它依靠旗下常润茶和减肥茶两条产品线，曾实现了超40亿元的销售额。

奥利司他的销量同样保持增长态势，从2017年的5634万元增长至2021年的3.81亿元，2017年、2018 年、2019年的销售增长率分别为13.2%、104.5%、95.8%。

当想要变瘦的人们挣扎于代餐、节食，寻找不到好的瘦身之法时，司美格鲁肽的突然而至，无疑给这部分人群打开了一扇安全、便捷之门。

但司美格鲁肽并非一劳永逸的减肥神药。

“营养、运动、手术、药物、心理，这是减重的五大法宝。药物是其中的一个手段，而且针对一部分人群。”同济大学肥胖症研究所所长、上海市第十人民医院内分泌代谢中心主任曲伸强调，如今存在很多体重正常，连超重都算不上的人，非要用司美格鲁肽减重，“我是坚决反对。”

而司美格鲁肽用于减重，会有一些不可预估的反应。“虽然对我们来说是概率问题，对患者来说就是0和1的问题。”上海某三甲医院内分泌代谢科主治医生强调，血清甘油三酯水平特别高的人使用后，会导致急性胰腺炎的风险显著增加。

近日，发表于JAMA Intern Med（IF：21.873）学术期刊，纳入76项随机临床试验的系统回顾和荟萃分析发现：GLP1-RA的使用与胆囊/胆道疾病风险增加相关，尤其是在高剂量、用药时长较长和以体重减轻为目的患者中。甲状腺有结节的病人用药前需要内分泌科医生专业评估，因为司美格鲁肽会诱导甲状腺C细胞分化变成甲状腺髓样癌。

所有的这些不良作用，都明明白白写在药品说明书中。

主角退场

2009年，诺和诺德制推出了利拉鲁肽。2014年，礼来推出的度拉糖肽，方方面面力压利拉鲁肽一头。诺和诺德随即回击，推出了司美格鲁肽，打了一次漂亮的翻身仗。

但是，留给司美格鲁肽的时间不多了。

今年5月13日，礼来的替西帕肽获得美国FDA批准上市。它在头对头临床试验中，击败了司美格鲁肽。据礼来公布的替西帕肽临床三期数据显示，替西帕肽是全球在三期临床中第一个将体重平均降低超20%的减重药物。

替西帕肽在中国的上市申请已经获得中国药品审评中心受理。礼来不仅递交糖尿病适应症，还递交了肥胖适应症。而多位受访者一致认为，替西帕肽是碾压司美格鲁肽的一个新品，一旦糖尿病适应症、减肥适应症双双获批，绝对会在各大医院被卖疯。

和礼来斗争了一辈子的诺和诺德不甘示弱。口服司美格鲁肽减肥适应症在今年9月6日首次在国内获批临床，预计明年上市。但行业人士认为，口服司美格鲁肽必须抢在替西帕肽上市之前推出，否则毫无优势。“它唯一的卖点是口服，但口服对于吃一粒药，喝多少毫升水，在床上躺多少时间这些服药方式，都有极为严格规定。”诺和后续在这一领域的管线布局也不少，包括胰淀素（Amylin）的研发，及其与司美格鲁肽的合剂研发。

号称“最强减肥药”的安进AMG133，也将启动二期临床。本就竞争激烈的减肥市场，会更加刀光剑影。司美格鲁肽，今天的主角也许会功成身退。

本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：谭卓曌