与人类亦敌亦友的病毒，还有什么用途？

本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），作者：陈莹莹，主讲人：马迎飞（深圳先进技术研究院合成微生物组学研究中心副主任），原文标题：《马迎飞：病毒——人类的敌人还是朋友？》，题图来自：视觉中国

病毒无处不在，除了席卷全球的新冠病毒，环境中还有各种各样的病毒。比如说最常见的感冒，它主要是由病毒感染所致。各种各样的病毒无时无刻都在尝试侵染我们体内的细胞，攻击我们体内的防御系统——免疫系统。双方斗争不止……

尽管病毒是生命不可避免的一部分，但是大多数人仍对它知之甚少。那么，大千世界中形形色色的病毒到底是人类的敌人还是朋友呢？

病毒的发现

人类对于病毒的认识与研究起步较晚，第一种被发现的病毒是烟草花叶病毒（Tobacco mosaic virus， TMV），直到100多年前才被发现。1886年，欧洲人发现烟草花叶病毒可以特异性地感染一种重要的经济作物——烟草，导致深绿的烟草叶子上出现浅绿色斑纹，发黄并形成花斑，严重影响烟叶的质量与产量，这也是人类发现的第一种植物病毒。第一种被发现的动物病毒是口蹄疫病毒（Foot-and-mouth disease virus， FMDV）。

19世纪末，电子显微镜还未问世，人类并不能直接观察到微小的病毒。这种独特的病原体感染给人类生产带来极大的损失，使得人们迫切想要找到引发疾病的病原体，以减少损失。经过人们不断地努力，一步步排除了真菌、细菌等病原体感染的可能性，最后人们发现并确认是一种比细菌还要微小的病原体——病毒颗粒感染导致了疾病的发生。

继植物病毒、动物病毒被陆续发现以后，细菌的病毒——噬菌体亦被发现，但噬菌体的发现更晚一些。上个世纪的恒河两岸，环境同今日一样相当糟糕，非常容易引发细菌感染，比如霍乱。这种疾病是由一种细菌——霍乱弧菌感染引发的烈性传染病，能够迅速导致人体腹泻、脱水乃至死亡。

奇怪的是，霍乱常常是一段时间内在恒河两岸引起小规模的暴发后就逐渐销声匿迹，但传播到其他地区后却难以控制。为什么霍乱在恒河两岸没有引发大规模的爆发呢？

为了探寻其中的奥秘，科学家们来到恒河，在恒河水中发现了一种比细菌还要微小的东西，它能够将霍乱弧菌裂解掉，当时被称之为“能够杀死细菌的东西”。直到1915年，法国人Frederick Twort 在平板上发现了噬菌斑，直观地观察到了感染细菌的病毒——噬菌体的存在。

丰富多彩的病毒

随着电子显微镜的出现，我们能够直观地观察病毒。病毒颗粒非常微小，通常几十至几百纳米，其形态多种多样，具有极高的多样性。球形、线形、圆柱体、多边体……病毒颗粒可能以任意一种形态呈现。即使是会72变的孙悟空，在病毒面前也不禁汗颜。

迄今为止，病毒被认为是地球上最多样和数量最多的生命系统。最小的病毒——圆环病毒（circovirus）仅有1700个碱基对，只编码2个基因；而最大的病毒——潘多拉病毒（Pandoravirus）基因组约有250万个碱基对，差异之大，反映了病毒的多样性。在浩瀚的星空里，是数不尽的星星，而在地球这个小小的行星之中，遍布病毒的身影，数量多达10^31~32，令人咋舌。

病毒总是特立独行，不似动物、植物、微生物那般精致的细胞结构，一个核酸长链加一个蛋白质外壳就是其全部的装备。不满足于双链DNA这种单一的遗传物质形式，双链DNA、单链DNA、双链RNA、正单链RNA、负单链RNA、单链RNA，都可成为病毒颗粒的选择，遗传物质的多样性远远高于其他生命体。

但病毒作为一种独特的非细胞型生物，结构简单，没办法独立完成生命活动，必须在活的宿主细胞内寄生，利用宿主细胞中的物质和能量来繁衍后代。不同于一般的中心法则（DNA—RNA—蛋白质），病毒既可以从DNA出发，亦可以从RNA出发，实现遗传信息的复制、转译。

令人惊讶的是，舍弃遗传物质，仅仅凭借蛋白质（Prion-朊病毒：没有遗传物质的病毒），病毒也可以行走于天地之间（朊病毒可以攻击牛的大脑，引发疯牛病）。

病毒——亦敌亦友

小小的病毒却有着大大的能量，在某一时刻爆发，向世界宣告着它的存在。2019年新型冠状病毒（COVID-19）席卷全球，用那“微小的身躯”攻击人体，引发严重的疾病，甚至死亡，给人类社会带来极大的危害。

而人类免疫缺陷病毒（HIV病毒），总是喜欢悄悄地整合到宿主细胞的基因组中，在细胞中增殖繁衍，攻击免疫细胞，破坏人体的防御系统，将人体暴露在各种严重机会性感染和肿瘤易发的环境中，杀人于无形。除此之外，病毒作为生物学研究的重要模式生物，亦推动了人类社会生命科学技术的发展。

世界万物相生相克，相辅相成，敌人与朋友都是相对的。病毒是否可以成为我们的朋友？答案是肯定的。众所周知，有些不安分的细菌比如霍乱弧菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等，他们可以引发严重的疾病，乃至死亡，给人类健康带来极大的危害。

抗生素的出现大大削弱了细菌感染的危害，它能够有效地杀伤或抑制细菌生长。然而抗生素的滥用导致了超级细菌的产生，使得现有抗生素对其失效。但噬菌体与细菌之间的战争由来已久，已延续了亿万年。那么，我们能否利用噬菌体来实现细菌感染的治疗呢？

噬菌体疗法的兴起

第一次世界大战期间，战场上大量的伤员、恶劣的环境，给细菌感染提供了温床。战场上的大量士兵因感染细菌死伤惨重，亟需可以拮抗细菌感染的药物。基于噬菌体具有杀死细菌的特性，1919年，噬菌体疗法首次被用于治疗患有痢疾的士兵。噬菌体疗法用于细菌感染的治疗取得了不错的效果。而在中国，噬菌体疗法曾治愈过一位细菌感染的烧伤工人。

但伴随着青霉素的发现，噬菌体疗法逐渐淡出人们的视野。直到抗生素滥用导致超级细菌的诞生，加之目前新型抗生素的研发速度远远落后于耐药菌株的发展速度，噬菌体疗法再次进入人类的视野。

英国的一位男子Tom Patterson感染鲍曼不动杆菌之后，引发了严重的败血症，在尝试了临床上所有的抗生素之后，皆以失败告终。最终在一位科学家的帮助下，通过噬菌体疗法，治愈了疾病。

2019年， Isabelle Holdaway因患囊胞性纤维症进行了肺移植，引发了脓肿分支杆菌的感染，最后利用三种改造的脓肿分支杆菌噬菌体实现了超级细菌的清除。在我国，近几年先后在上海公共临床中心（2018年）、深圳先进技术研究院和深圳市人民医院（2020年）利用噬菌体疗法治愈患者。

噬菌体疗法的未来

噬菌体对人体是安全的吗？根据现有研究结果，噬菌体可以与人体形成良好的共生关系，且动物毒性实验结果显示噬菌体没有对动物的各个器官产生影响。

噬菌体疗法的推广与应用仍然任重而道远，一方面需要建立丰富的噬菌体实体资源库，另一方面需要大量的基础研究与应用研究，为噬菌体疗法在临床上以及畜牧业抗生素替代应用上提供坚实的理论基础。

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本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），作者：陈莹莹，主讲人：马迎飞（深圳先进技术研究院合成微生物组学研究中心副主任）