本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），作者：捉蝴蝶的猫，题图来自：《异形：契约》

地球上所有的生命都建立在一个共同的基础之上：一个只有四个字母的字母表，以及由这四个字母组成的单词库，这些所谓的“单词”指的正是我们所熟悉的20种氨基酸。“这些基本的模块就是生物学的核心，你很难想象还有什么更基本的东西。”制药公司赛诺菲（Sanofi）的合成生物学家Floyd Romesberg这样说道。

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然而，生命总是充满惊喜。几十年前，研究人员就发现有些病毒会将DNA的四个碱基中的一个替换为第五个碱基。现在，在今年四月份发表在《科学》杂志上的三篇论文中，来自三个团队的研究人员又确定了数十种其它病毒，以及这种现象发生的可能机制。这些发现共同提出了一种可能性——在生物学中，这种基因组的碱基变化可能比任何人想象的都要常见。

马里兰大学巴尔的摩分校的生物学家Stephen Freeland说道：“这是一次奇妙的验证，就在我们眼皮底下，大自然在不断拓展它的边界。”Romesberg表示：“这也确实说明了遗传字母表具有适应性。”

长期以来，研究人员一直对组成DNA的四个碱基（腺嘌呤（A），胸腺嘧啶（T），胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G））向不同方向进化的可能性很感兴趣。它们可能不止四个，或者它们可能有着截然不同的化学或结合特性，也可能它们采用一套不同的规则来编码信息。

在这之前，像Romesberg这样的合成生物学家们已经通过设计人工碱基对以及在蛋白质中掺入额外的氨基酸种类，对这一研究方向进行过一些探索。但即便如此，由于生物体的生存依赖于其基因“字母”和“密码”的完整性，我们长久以来都认为组成DNA的原材料已经被进化锁定了数十亿年。用Francis Crick（DNA双螺旋结构的发现者）的话来说，这就像是发生了一起“冻结事故”（frozen accident）。

但事情总有例外。例如，1977年，苏联的研究人员在观察一种能够感染光和细菌的病毒时发现：这种病毒基因组中的所有A都被替换成了2-氨基腺嘌呤（这种碱基后来也被称为Z碱基）。在其它生物中，DNA双链结构是通过C、G配对与T、A配对产生的，但是在这种病毒中，T是与Z配对，而非与A（在基因转录的过程中，T也是与Z配对，而不是与A配对）。

从结构上看，Z碱基其实更像是经过修饰的A碱基，但就是这种轻微的变化使得Z与T之间能形成三重氢键，这显然要比A与T之间形成的双重氢键要更稳定。

这是个很有趣的发现，但长久以来它都被当成是一个特例。“这项研究更多的是出于好奇心，这是一种很奇怪，但是并不普遍的现象。”法国埃夫里大学的遗传学家Philippe Marlière说到，他是关于Z碱基的几项新研究的领导者之一，“所以它（Z碱基）或多或少地被遗忘了。”

“但是，由于这种变化是发生在最深层次的化学结构上的（变化）。”Marlière说道：“我的直觉告诉我，这不仅仅是一个有趣的案例，这是一种违反规律的现象。”

在2000年代初，Marlière和他的同时对俄罗斯团队所研究的噬菌体基因组进行了测序，并确定了与Z碱基的产生相关的基因序列。在随后的15年中，它们在其它病毒的基因组数据库中寻找能够匹配的物种。除了他们以外，来自伊利诺伊州和中国的两个研究小组也分别独立的参与了相关的工作。

科学家们现在发现，在多达200多种噬菌体的基因组中都存在Z碱基替代的现象。对这些病毒基因组的及进一步分析使研究人员们得以鉴定出产生Z碱基的关键酶，以及降解游离A核苷酸的酶（这会让Z在DNA合成的过程中更容易被纳入）。

图源：doi.org/10.1038/d41586-021-01157-x

最令研究人员们感到惊喜的是，这些病毒都含有一种聚合酶，它们能够在DNA复制的过程中专门将Z碱基与T进行配对。Marlière表示：“这简直太梦幻了，我们最疯狂的幻想（指找到这样的聚合酶）成真了。”

事实上，在此之前，科学家们已经发现了噬菌体进行核苷酸替代的其它例子。“这是第一个真正被证明能够选择性的排除标准核苷酸（A）的聚合酶。”新英格兰生物实验室研究员Peter Weigele说，他的研究领域是非标准碱基的生物合成。Romesbergg表示，该系统实际上已经进化到了允许“重新编程”的程度，这可能会为聚合酶的功能解析以及如何对它们进行设计提供新的见解。

Z和其它修饰类型的DNA碱基，似乎已经进化到了可以帮助病毒逃逸细菌免疫机制的地步。根据Romesberg的说法，噬菌体与其它宿主细胞之间永恒的军备竞赛可能提供了足够的选择压力，从而使像DNA这样看似“神圣不可侵犯”的结构都受到了影响。他说道：“现在，每个人都认为这些修改只是起到保护DNA的作用，人们在相当程度上可能轻视了它们。”

可能有其它更多的性质在发挥作用：例如，Z（与T）的三键可能会增加DNA的稳定性和刚醒，从而对DNA的其他一些物理特性造成影响。这些变化可能给病毒带来了能够超越细菌防御的优势，它们也因而获得了更广泛的意义。

毕竟，没有人真正知道有多少病毒能像这样“玩弄”它们的DNA。“在自然界中检测生物多样性的标准（即基因组测序）方法并不能找‘它们’。”弗洛里达州应用分子进化基金会的化学家Steven Benner（他此前曾合成过几种人造碱基对）说道：“因为我们正在寻找其中的一种。”

芝加哥大学的化学生物学家Chuan He表示，这些被忽视的替代品可能在病毒以外的更多生物类型中存在，“也许我们在细菌世界中错过了一些，对吧？”

合成生物学（再次）表明这一结论是可能的。多年以来Marlière的团队一直试图通过进化产生使用修饰碱基而非T核苷酸的大肠杆菌。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学家Huimin Zhao也是最近一些关于Z碱基研究的领导者之一，他正在试图让大肠杆菌以及潜在的其它一些细胞能像病毒一样结合Z碱基。

Romesberg认为，这些发现可能会引发关于细菌核苷酸表观遗传修饰相关的问题，这些核苷酸是在DNA合成之后再被修饰的，它们能够影响基因的表达。他说道，Z碱基的替换“表明那些你之前认为是表观遗传的现象其实可能不是”。

其实在研究还不太充分的那些角落也可能会产生很多惊喜，因为“我们无法在实验室培养地球上的大部分微生物”，科罗拉多大学博尔德分校的科学哲学家Carol Cleland感慨道：“外面（指未经发现的那些物种）还有其它我们无法识别的东西吗？”

对Marlière而言，他还想知道在将来的某一天，科学家们是否能在同一个基因组中发现不止一种的碱基修饰。又或者，它们可能会发现DNA的分子骨架产生了某些变化，也许在这种情况下，“它们也不能再被称为是DNA了”而是成为了“别的什么东西”。

我们需要“停止将我们所知道的分子生物学结构视为是理所当然的事情”。Freeland说：“单纯因为我们的仪器变得更加强大，以及我们付出了更多的努力进行研究，那些我们所认为是标准和规范的东西正在逐渐消失”。

参考文献：https://www.quantamagazine.org/dna-has-four-bases-some-viruses-swap-in-a-fifth-20210712/

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