细胞的“秘密”

本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），作者：捉蝴蝶的猫，原文标题：《数字化细胞如何揭示生命的底层原理》，题图来自：《阿凡达》

从海洋深处的各种奇特生物到我们身体内的细菌，地球上的所有生命都是由细胞组成的。然而，我们现在对于这些细胞中的生命过程只有较为简单的了解。

近日，根据一篇发表于《细胞》的文章，来自伊利诺伊大学厄巴纳·香槟分校的一个团队实现了有史以来最完整的活细胞计算机模拟。通过这一模拟，生物学家们得以突破限制，从而加速探索生命基本单位的运行规律。

“想象一下，我们现在能够从一项计算机模拟中，获得很多以往需要进行很多实验才能得到的结果。”论文的资深作者Zaida (Zan) Luthey-Schulten说到，她也是这次模拟实验的领导人。凭借着这次的模拟，研究小组对他们所建模的细胞的生理学以及细胞周期有了惊人发现，同时，他们也认为这次的模拟将催生出进一步实验的思路。

视频来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01488-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421014884%3Fshowall%3Dtrue

“这是我们第一次能够对整个复杂系统的新陈代谢进行精细的计算研究——这不仅仅是简单的生化反应或者是在人工系统之中，而是在一个完整的活细胞中。”明尼苏达大学合成生物学家兼助理教授Kate Adamala说到。多年以来，科学家们一直尝试对整个细胞进行模拟，以精确地预测它们的生命过程，然而，由于大多数细胞的组成都过于复杂，这一目标一直都难以实现。Adamala表示：“如果你不知道组成它（指细胞）的乐高积木有哪些，你就很难建立起一个模型。”

与以往的研究不同，这次伊利诺伊州团队所研究的细胞有着非常简单的结构，它的基因组比其他细胞小得多，因而其生理学过程更容易被检测到，总之，这一特征使其从一众研究对象中脱颖而出。

本次研究的细胞是此前在实验室制造出来的“最小细胞”，它们介于生命与非生命之间，仅仅携带有限数量的基因（其中大多数是生存所必需的）。通过复制这种简单细胞中已知的生化过程，并且跟踪所有的营养物质、废物、基因产物以及其它能在三维空间中移动的分子，这项模拟能帮助科学家们更好的理解最简的生命形式如何维持自身，以及揭示生命的一些基本需求。

这项研究是建立更复杂以及更重要的天然细胞模型的基础。比方说，如果科学家们最终能够对大肠杆菌（E.Coli）进行同等程度的模拟。“那绝对会改变游戏规则，因为我们有很多的生物制造都是以大肠杆菌作为底盘生物的。”Adamala说到。

数字化的生命   

本次研究团队所建模的细胞JCVI-syn3A，是由J. Craig Venter研究所的合成生物学家们所开发的最简细胞（JCVI-3.0）的新版本，相关研究于2016年发表于《科学》杂志。

JCVI-syn3A的基因组是在丝状支原体（Mycoplasmas mycoides）的基础上进行设计的，与天然细胞不同，改造后的细胞去除了对生命非必须的一些基因。JCVI-syn3A只有493个基因，大概是其天然状态下（未经改造的丝状支原体）的一半，或者说差不多是大肠杆菌基因的八分之一。

图源：https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00293-2.pdf

虽然结构很简单，但作为一个整体，细胞仍然是非常神秘的。例如，对于这些基因中的94个基因来说，除了知道细胞没了它们就会死亡以外，科学家们并不清楚它们发挥的实际作用。“总之，它们应该存在一些“对生存至关重要的功能。”John Glass说到。是这项新研究的合著者，同时也是Venter研究所合成生物学小组的负责人，以及2016年开发最小细胞团队的成员之一。通过这次的建模，科学家们渴望快速地揭开这些未知的谜团。

为了建立这次的新模型，伊利诺伊大学的研究团队在各个领域都做出了大量发现，并且成功地将它们串联在了一起。他们使用最小细胞的快速冷冻薄切片图像来精确的定位细胞机器；大量的蛋白质分析实验帮助他们将所有已知的蛋白定位在细胞内正确位置；德国德累斯顿理工大学研究团队提供的细胞膜化学成分分析方法帮助他们将分子正确的安排在细胞表面；而细胞生物化学图谱则为分子间的相互作用提供了规则手册。

随着数字化细胞的生长和分裂，模型中发生了数千次的模拟生化反应，总之，这一过程揭示了每个分子的具体行为以及随时间发生的变化。

模拟过程得到的结果与活JCVI-syn3A细胞的许多测量结果吻合。除此之外，他们也预测了许多此前在实验室中未注意到的细胞特征，例如，细胞如何分配其能量预算以及信使RNA分子降解的速度等等，这些都促进了研究人员对细胞基因调控的理解。

图源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01488-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421014884%3Fshowall%3Dtrue#gr4

最令人惊讶的发现是关于JCVI-syn3A细胞生长和分裂的。模拟表明，为了快速分裂，细胞需要一种被称为转醛酶的酶，但实际上，JCVI-syn3A中似乎并没有这种酶。“要么细胞已经进化出了一种新的代谢途径，让这种酶变得不那么必要，要么细胞中其实有这种酶，但它们看上去与经典的转醛酶有所差异。”Glass说到。

目前，Glass团队计划通过实验来寻找这种神秘的分子，同时，他们也将继续使用该模型进行其他方面的一些预测。例如，他们已经证实，通过添加两种非必须酶的基因可以缩短细胞周期时间。

剩余的未知   

并非所有的模拟数据都与实验数据一致。另外，该模型与实际情况也还有着不小的差距，例如，我们还不知道那94个神秘基因的未知功能。更重要的是，该模型还仅仅是一个生物化学模型，按照Glass的说法，“为了充分了解细胞，我们需要对细胞的每个原子或分子的所有力和相互作用进行建模”。

Glass现在正在尝试与斯坦福大学的化学工程学副教授Roseanna Zia达成合作，从而建立JCVI-syn3A的生物物理模型，该模型将研究物理学对细胞内相互作用的驱动作用。

尽管每个模型都或多或少有一些缺陷，但“他们所完成的工作确实非常困难，且他们是如此的雄心勃勃”。美国国家标准与技术研究所细胞工程小组的负责人，2016年最小细胞论文的合著者Elizabeth Strychalski说道：“我们受到的更多的是我们想象力的限制，而非我们能力的限制。”

有了足够完整的模型之后，研究人员们就能够发挥他们的想象力了：他们可以看到如果修改某一生化途径，放入额外的分子，或者在不同的环境中进行模拟会发生什么。这项模拟可以让我们更深入地了解细胞存活所需要的过程（以及不需要的过程）。另外，这也许还可以帮助我们去探寻数十亿年前第一批细胞所需要的东西。

Luthey-Schulten和她的团队希望尽快使用该模型来探索有关生命底层原理等更深层次的问题。目前而言，Luthey-Schulten正在筛选模型所提供的数据，她表示：“能够将这个最小的细胞放在计算机上，让它‘活’起来以供我们研究就已经足够令人兴奋了”。

参考资料：https://www.quantamagazine.org/most-complete-simulation-of-a-cell-probes-lifes-hidden-rules-20220224/

本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），作者：捉蝴蝶的猫