东方药神：印度制造的罪与罚

本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：氨基君，题图来自：视觉中国

在全球制药产业中，印度是极为核心的一个成员。

作为世界上最大的制药国之一，印度约有1万余家制药单位，全力以赴地生产仿制药、非处方药、疫苗和原料。在原料药等诸多领域，印度制造占据C位。

印度总理莫迪，甚至说印度是“世界药房”。这并不夸张，印度在制造仿制药方面的传统专长，使其成为强大的低成本药品制造商，并成为全球制造基地。

然而，印度“制造”，并不只是物美价廉，也包括层出不穷的质量与安全问题。

去年销往冈比亚的印度毒糖浆，导致几十名儿童死亡的事件仍然触目惊心；今年被污染的人工眼药水，又给FDA上了一剂眼药。

今年2月2日，FDA就“印度制造”的人工眼药水发出警告，表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生产的EzriCare Artificial Tears，可能因为罕见的耐药菌污染，疑似导致了严重的后果：55起不良事件，其中包括3例死亡事件，以及数起因眼睛感染导致视力丧失的严重事件。

“印度制造”药物质量存在缺陷，早就不是秘密了。但接连引发命案，令FDA忍无可忍。对此，美国业界向“印度制造”施压令其整改的呼声不断。

那么，作为全球知名的仿制药大国，印度是怎么混到这一步的？这，又能给国内医药行业带来哪些警示？

从两起耸人听闻的事件说起

关于印度“制造”，从两起耸人听闻的事件说起。

第一件事，发生在一家欧洲制药商身上。那家公司在印度运送过来的原料中，发现了一只死鸟。嗯，没错，是死鸟。

另一件事情更加离奇，一家印度制药工厂的成品质量异常不稳定：时而正常，时而异常。然而，经过长时间的检查，不管是谁都没有发现工艺本身的问题。

问题究竟出在哪里？经人蹲守之后，终于抓住元凶。

原来，这家印度制药工厂位置偏远，而且是半开放型的“棚户”作业。在工厂周围树林中的猴群，经过长时间观察车间工人开关阀门的操作之后大悟大彻，趁工人中午吃饭的时间亲自上阵操作，为印度制造添砖加瓦。这由此导致成品质量时好时差。

虽然两个事件只是道听途说，未必属实，但FDA发现并记录在案的各种资料，却是“印度制造”问题多多的缩影。

FDA针对印度制造发出的Warning Letters（警告信）如同漫天雪花。

在有疫情影响的2022年，印度制药厂收到的警告信数量（FDA绝大多数的警告信涉及化妆品和清洁消毒用品）排名，仅次于美国。Glenmark，Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。

而FDA现场检查数量较为正常的2019年，印度公司收到的警告信为20封，而且其中不乏那种“屡教不改”的典型。当年，FDA对海外设施发出的警告信总数为43封，也就是说印度占比接近一半。

每一年，FDA检察员对印度工厂进行检查时，都能发现五光十色的违规行为，从制造设施的不洁条件，到伪造数据的无耻欺诈行为，都是厚黑学教科书级别的案例，可谓罄竹难书。

面对印度制造，FDA可谓如临大敌。没办法美国每年从印度进口将近80亿美元药品。一旦放松，就有可能出现印度药品在冈比亚和乌兹别克斯坦引发的悲剧。

连自己人都坑

悲剧由止咳糖浆引起。

去年10月和12月，冈比亚和乌兹别克斯坦90多名儿童在服用了印度制造的污染止咳糖浆之后死亡。据调查，事件的根源，可能是糖浆中的原料甘油，受到了致命的二甘醇污染所导致的。

实际上，印度制造的问题药物，不仅毒杀海外患者，同样无差别地荼毒本国人民。在过去的三年时间，印度“毒药”导致了12名儿童因服用掺假止咳糖浆死亡。

印度的神药，不只是被污染的止咳糖浆，还包括造假的格列吡嗪。

有报道称，2013年，印度钦奈的药物检测实验室发现，印度Alfred Berg & Co生产的用于治疗糖尿病的格列吡嗪的药片实际上不含格列吡嗪，而是另一种糖尿病药物格列本脲。

业内人士分析，这种“狸猫换太子”的行为可能是有意为之的，因为格列吡嗪的成本是格列本脲的四倍。

这种“巧妙”的偷梁换柱，正印证了杜月笙的那句“流氓不可怕，就怕流氓有文化”的谶语。

格列本脲和格列吡嗪的机制相同，都通过持续刺激胰岛素分泌来改善葡萄糖代谢，且有研究发现，格列吡嗪和格列本脲这两种药物的血糖控制效果相当，格列本脲的低血糖反应发生率明显更高（不良事件较多）。

狸猫换太子事件可谓影响深远。被发现之时，超过50万片造假药片已售给一家政府公司，该公司负责向泰米尔纳德邦的政府运营的医院分发药品。

然而，这只是印度控糖药造假的冰山一角。孟买的糖尿病专家拉胡尔·巴希博士称，近年来他有一次对某种药物产生怀疑：当时，他从品牌药换成更便宜的仿制药后，患者的血糖水平飙升（这应该不是格列本脲替换格列吡嗪的事件）。 

印度人民可谓深受假药荼毒。

印度政府官方记录显示，2007年至2020年期间，在印度28个邦和三个联邦直辖区中，共有7500多种药物未通过质量检测，并被宣布为“质量不合格”或劣质药物。

研究者估算，在过去十年中，受此类劣质药物影响的患者总数可能达到数十万，甚至数百万。

如果印度也有“3.15”晚会，那么假药劣质药可能会成为主题。

东方药神的因与果

看到这里，你或许会感到疑惑：

印度“制造”并非都外销，很多问题药品流向本土市场，为什么还会出现这种情况？

你不一定非要从印度电影中去寻找答案。一切皆有因果：监管不给力。

虽然FDA十分上心，揭露了许多关于印度制药公司的系统性数据欺诈和cGMP违规问题，但印度监管机构对这些问题却置若罔闻。

在态度方面，印度监管机构似乎普遍不愿追究印度制药业成员的责任，而是一团和气地“闷声发大财”。

诺华印度公司前 VC 和医学博士 Ranjit Shahani 就说：“尽管法规存在于纸面上，但实际执行起来却非常受阻。”

当然，这其中也有客观因素。正如上文所说，印度药企超过1万个制造单位，由于人员和资金短缺，监管即便态度端正依然有心无力。

但不管怎么说，监管都是造成印度“制造”问题的根源。

例如，印度没有健全的不良事件报告系统，导致政府难以全面掌控市场信息，“召回法”一直难产。自1976年开始印度就一直在努力推动“召回法”落地，但无济于事。

相比美国FDA，印度的监管更是小巫见大巫。

美国法律中掺假药物（Adulterated drug）覆盖面极广，包括在不符合cGMP规范的设施中生产的任何药物（无论药物质量），任何将此类掺假药物引入州际贸易的人都可能在美国受到起诉。 

而在印度，不符合印度法律cGMP标准的生产设施，最多只能吊销其许可证。根据印度监管法，刑事诉讼仅适用于药品检查员随机抽样未通过质量检测的制药公司。实际上，即使这样，起诉也很少见。

当然，监管机构制度的问题，某种程度加剧了印度制造的质量问题。与FDA这样单一的监管机构，印度堪称“藩王割据”：

每个州和工会领土都有一个监管机构，其职责是监管其管辖范围内的制造设施。各邦的监管质量及其执行情况差异很大，导致印度制造的质量差距较大。印度南部治理较好的邦，通常比印度北部的邦做得更好。

毫无疑问，印度药品监管模式存在的大大小小的诸多bug，是印度制造质量问题的根源。

来自印度的警示

匪夷所思的是，印度内部对于这种一团祥和的氛围非常满意，没有改革的压力和动力。

即使在像冈比亚毒糖浆这样血淋淋的事件发生之后，印度政府的第一反应，也是极力否认责任并转移批评，以维护印度“世界药房”的声誉。

甚至，印度政府目前正在推动议会通过立法，以彻底废除印度药品监管法中目前针对不合标准药品制造商的刑罚条款，骚操作不断。

印度制药行业的种种乱象，印度本土人民实在是看不下去了。

2022年，“吹哨人”Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T联合撰写并出版了 The Truth Pill（《真相药丸》）一书。

该书强调了印度药物监管框架中的问题，以及政府对印度制药公司不良生产实践和药物临床试验的监督。作者主张提高印度药物监管和执法系统的透明度和改革。

实际上，该书作者可谓是印度制造的超级对手。

早在2007年，《真相药丸》作者Dinesh Thakur在内联合其他举报人，向FDA通报Ranbaxy Laboratories存在严重的质量相关问题。

这由此引发了大地震。随后，FDA开始对 Ranbaxy Laboratories 进行调查，并一度暂停印度药物的上市申请。因为，FDA发现，来自印度申请上市的药物中，存在伪造数据和测试结果的做法。

2013年5月，Ranbaxy认罪并支付了5亿美元的罚款，罪名是与制造和分销掺假药物，以及歪曲临床仿制药数据有关的重罪指控。

尴尬的是，在《真相药丸》发布后，印度监管机构坐不住了。该书作者最终收到了中央药品标准控制组织（CDSCO）的法律通知，CDSCO指责他们试图诋毁该机构和国家的形象。

但很显然，让印度制造陷入深渊的，不是海外的监管机构和吹哨者，而是印度制造本身。

《真相药丸》的作者对于印度监管机构以及法律制度已经不再抱以过高的希望。在他们看来，使得印度制造走上正轨的唯一力量，在于FDA。

以铜为鉴，可以正衣冠，以人为鉴，可以知得失，以史为鉴，可以知兴替。印度制造的困局，对于需要“见贤思齐，见不贤而内自省”的中国制药产业来说，同样有很强的借鉴价值。

参考资料：

U.S. FDA says India-made eye drop linked to some infections， blindness and one death. Reuters. 03. 02. 2023.

Dinesh S Thakur; Prashant Reddy Thikkavarapu (17 October 2022). "India must act on drug adulteration – lives around the world are at stake". The Guardian. 

FDA Takes New Regulatory Action Against Ranbaxy's Paonta Sahib plant in India. Agency halts review of drug applications from plant due to evidence of falsified data; invokes Application Integrity Policy. Press Announcement. Food and Drug Administration. 25 February 2009. 

India drug firm pays record US fine. BBC News. 2013-05-14. 

Lambert， Jonathan (12 May 2019). "'Bottle Of Lies' Exposes The Dark Side Of The Generic-Drug Boom". NPR.org. 

Katherine Eban (10 December 2022). "'The Truth Pill': A man's lonely fight against the poorly regulated Indian pharmaceutical industry". Scroll.in. 

J&K: No Chargesheet Even 3 Years After 12 Children Died After Consuming Cough Syrup". The Wire. 28 November 2022. 

Arunima Mazumdar (12 November 2022). "Review: The Truth Pill; The Myth of Drugs Regulation in India byDinesh S Thakur and Prashant Reddy T". Hindustan Times. 

G.S. Mudur (18 October 2022). "Suit threat against activist， lawyer for questioning CDSCO's role in Gambia deaths". The Telegraph. 

Thakur. D. S. et al. The U.S. needs to pressure India to improve drug safety. STAT. 6. 05. 2023.

Biswas， S. Cough syrup deaths: Why drugs made in India are sparking safety concerns. BBC News. 17. 10. 2022.

Mukherjee， R. Syrup shock: India has had own share of drug tragedies. The Times of India. 07. 10. 2022.

本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：氨基君