打破阿尔茨海默病恶性循环，“管住嘴”有效

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《管住嘴，打破阿尔茨海默病恶性循环！〈细胞〉子刊发现间断禁食有巨大潜力》，头图来自：视觉中国

说到阿尔茨海默病（AD），大家可能比较熟悉的症状是记忆功能受损。随着疾病进展，AD患者确实会经历严重的记忆丢失，并且认知功能也会产生障碍。但除此之外，约80%患者的昼夜节律会出现紊乱。

根据相关文献报告，AD患者的睡眠/清醒周期很容易出现异常，尤其是难以入睡、失眠，以及夜间的认知混乱。这些睡眠问题无疑会进一步加速AD的进展，也就是形成一个难以打破的恶性循环。

加州大学圣地亚哥分校的Paula Desplats教授团队就曾发现，节律紊乱并非过去认为的只有在AD各种症状展现时才展现，而是在疾病早期就存在，因此它并非AD的结果，而是AD的驱动因素之一。

在《细胞-代谢》的最新研究中，研究团队提出了一种阻止昼夜节律紊乱危害的方法，这种方法不仅简单易用，并且已经有很成熟的使用策略。相信很多尝试控制体重的人都听过间断禁食法，你没听错，这种严格限制进食时间的方法，还能够帮助许多AD患者减轻节律异常相关症状，延缓疾病的进展。

其实这一策略的思路并不难理解，昼夜节律可以通过“时钟”转录分子调节个体的生理过程；而反过来，遵循节律的行为也能刺激代谢同步。间断禁食就是这样一类有着固定时钟的行为。一些研究发现，间断禁食甚至可以在内在节律紊乱的情况下获得代谢好处。

Desplats教授曾测试过6 : 18禁食法（6小时进食，18小时禁食）对亨廷顿病模型小鼠的效果，结果发现间断禁食可以改善小鼠的睡眠周期，增强运动表现并降低体内炎症水平。这种方法是否对AD同样有效呢？

带着这一疑问，Desplats教授重新开展了实验，策略仍沿用6 : 18禁食法，测试对象换成了AD模型小鼠。

在完全不干涉进食的情况下，小鼠6个月左右就会在白天出现一些碎片化的睡眠行为，随着年龄增长，睡眠问题愈发严重。到11个月的时候，小鼠总睡眠时间显著减少，并且经历失眠状况。

与此相对的，执行了间断禁食的AD小鼠，症状有着明显减轻，尤其是睡眠周期变得更加稳定。它们晚上不会过度活跃，睡着的时候也很少突然清醒。

▲执行间断禁食的AD小鼠疾病进展放缓，并且多种疾病指标有所改善（图片来源：参考资料[1]）

如同开始所说，严格执行间断禁食也能反过来造成分子水平的变化。作者观察到许多与AD相关的疾病基因，以及神经炎性相关的基因都会因禁食而有所下调。此外，长期坚持间断禁食可以减少小鼠大脑中积累的β-淀粉样蛋白，无论是数量上还是占据体积方面都能得到改善。从时间来看，在执行7周的间断禁食之后，就可以观察到淀粉样蛋白斑块减小。

研究者指出，这些结果可以很快地转向临床进行验证，因为其不需要依赖药物来实现，会更简单也更安全。“间断禁食是一种可以立即融入生活的策略，如果能在人类身上重复出结果，那么可以很快帮助到AD患者。” Desplats教授表示。

参考资料：

[1] Daniel S. Whittaker et al， Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease， Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.07.014

[2] Intermittent fasting improves Alzheimer's pathology in mouse model. Retrieved August 22， 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-08-intermittent-fasting-alzheimer-pathology-mouse.html

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队