肿瘤药物重磅突破：这个“不可成药”靶点，被攻破了

近年来，以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法开辟了癌症治疗的全新道路。但我们也看到，能从免疫治疗中持续受益的患者只是少数，多数癌症患者或者是对治疗无应答，或者是很容易产生耐药性。如何提升肿瘤免疫疗法的适用范围，从而造福更广泛的患者，成为目前的一大难题。

现在，Broad研究所、马萨诸塞州总医院与艾伯维（AbbVie）公司的科学家领衔，在一篇最新《自然》（Nature）论文中带来了重磅突破。联合研究团队发现了一种名为ABBV-CLS-484（简称AC484）的全新小分子候选药物。

与现有免疫疗法不同的是，该分子能同时靶向肿瘤与免疫细胞，在增强肿瘤对免疫攻击敏感性的同时，提高抗肿瘤免疫细胞的活性。这种首次发现的双重作用机制在小鼠实验中有效减缓肿瘤生长，提升个体的存活率。目前，针对该分子的1期临床试验已经在进行中。

AC484靶向的是PTPN2和PTPN1蛋白的活性位点，通过阻断这两种蛋白来发挥作用。PTPN2和PTPN1蛋白的正常生理功能是阻断细胞感知激活免疫细胞的信号的能力。而这两种蛋白在肿瘤治疗中的作用，要从2017年的一篇《自然》论文说起。

在6年前的那篇论文中，最新研究的共同通讯作者Robert Manguso教授和当时任职于Dana-Farber癌症研究所的Nicholas Haining教授等人，系统梳理了小鼠体内近2400个癌症基因，并且从中寻找能够令黑色素瘤对PD-1抑制剂治疗更加敏感的基因。研究团队发现，敲除PTPN2会使肿瘤细胞对抗PD-1疗法的敏感程度惊人地增加。

▲AC484的发现（图片来源：参考资料[1]）

研究团队对PTPN2寄予厚望的另一个理由是PTPN2在T细胞中高表达。之前的研究已经表明，敲除PTPN2有助于激活T细胞，从而更有效地抑制肿瘤细胞的生长。

PTPN2和另一个密切相关的基因PTPN1都能编码磷酸酶，抑制重要的免疫通路JAK-STAT中的信号传导。由此，研究人员揭示PTPN2/ PTPN1基因可能是极具前景的肿瘤免疫治疗靶点。

然而，制药行业始终受限于难以生产与这些磷酸酶活性位点结合的抑制剂。这是因为它们具有很强的电荷，因此与其结合的药物分子也必须带高电荷。这时，这些分子就很难穿过细胞膜进入细胞。

在最新研究中，艾伯维和Calico Life Sciences合作，他们解决了这个长期存在的难题。作者设计出一种能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，即AC484。

“寻找靶向磷酸酶药物活性位点的口服生物可利用小分子疗法，是一项重大挑战。事实上，之前制药行业以活性位点磷酸酶抑制剂为靶点的研究并不成功，因此人们通常会认为，这是一种‘不可成药’靶点，”论文共同通讯作者Philip Kym博士补充道，“看到联合团队的工作成功找到‘first-in-class’临床候选药物，非常令人兴奋。”

研究团队随后在荷瘤小鼠体内对AC484进行了测试。与对照组相比，接受该分子治疗的小鼠肿瘤生长更缓慢，存活时间也更长，这表明AC484很可能单独发挥作用，而原因可能正是AC484的双重作用机制。研究团队还发现，同时接受AC484和一种抗PD-1药物治疗的小鼠表现出了更为显著的收益，这表明该分子可能与其他免疫疗法联合发挥更强大的作用。

研究人员揭示了AC484在实验室动物中具有强大疗效的潜在作用机制。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1，使得细胞更容易受到免疫细胞产生的特定细胞杀伤信号的影响，同时也让能对抗肿瘤的NK细胞和T细胞更加活跃。

此外，AC484似乎减少了T细胞耗竭。经过该分子处理的T细胞能维持正常功能和细胞分裂，即使在不利于T细胞生长的环境中（例如没有明显免疫细胞浸润的肿瘤，或已在身体其他部位扩散的肿瘤中），也有助于控制癌症生长。研究人员指出，AC484能增强JAK-STAT信号，可能有助于保持T细胞活性，避免T细胞耗竭。这种对T细胞的强大作用还没有在其他免疫疗法中观察到。

▲AC484能增强T细胞和NK细胞的效应（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，在动物实验中，他们观察到肿瘤的CD8+ T细胞簇更加活跃，它们增殖能力更强、不知疲倦。

这项研究将早期生物学与靶点发现转化为临床化合物。这也是首个已知的活性位点磷酸酶抑制剂。“这是一次评估免疫反应如何工作的绝佳机遇，”研究的共同通讯作者Robert Manguso教授说，“在临床研究中进一步探索这一信号通路的能力非常重要。”

综上，研究人员发现：通过抑制PTPN2/PTPN1，AC484让T细胞和NK细胞变为更强大的肿瘤细胞杀手，也使得肿瘤细胞更易遭受攻击。同时，阻断PTPN2/ PTPN1有助于减少T细胞耗竭，从而为减轻肿瘤免疫治疗的耐药性奠定基础。目前，艾伯维和Calico Life Sciences正在1期临床试验中对AC484和另一种相关分子进行检验。我们期待，AC484能在临床试验中发挥独树一帜的作用，改善癌症患者的免疫应答，最终让肿瘤免疫疗法发挥更重要的功效。

参考资料：

[1] Baumgartner， C.K.， Ebrahimi-Nik， H.， Iracheta-Vellve， A. et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06575-7

[2] Manguso， R.， Pope， H.， Zimmer， M. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547， 413–418 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23270

[3] Cancer immunotherapy candidate provokes powerful dual response in cancer and immune cells. Retrieved Oct. 5， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1003364

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队