很遗憾，你们期待的新冠肺炎疫苗可能没那么快

本文来自公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：张旌，编辑：李拓，题图：CDC on Unsplash

截至2020年2月14日，全国确诊感染新型冠状病毒人数已达63490人，疑似病例10109人。

如何快速消灭新冠肺炎（COVID-19），让生活回归常态？在长达千年时间里，人们总结出三条对抗传染病的经验：

• 通过消毒、隔离和防护，保证无新感染，进而让疫情自行消失；

• 即便感染疾病，也可拿出针对性的特效药；

• 如果有健康人没有被感染，可以注射疫苗，达到预防目的。

中国正在三管齐下，试图尽快消除病毒的负面影响。从经济学角度考量，使用疫苗无疑是高效率、低成本，且不影响社会生活正常运行的最优解。有历史为证：脊髓灰质炎病毒引发的“小儿麻痹症”缺乏特效药，但人们通过接种糖丸（疫苗），几乎将之根除^[1]。

事实上，全球有超过20支科研队伍宣称正研发新冠肺炎疫苗。其中进度较快的团队，可望于今年4月进入临床试验——看起来，三大神器中，疫苗要马上出现了？

先别高兴太早。一个需要认清的事实是，疫苗的诞生并没有你想象那么快，一支疫苗从研发到上市，至少要经过8年甚至20多年漫长的研发历程^[2]。

一支疫苗的诞生 | 放大灯制图^[2]

如果新冠肺炎是一名冷酷无情的主考官，而人类是刚拿到卷子的考生，那么第一个问题可能是——

这张考卷的答题时间是多久？

简单地说，疫苗研发者虽然希望击败病毒，但疫情快速结束也会影响研发工作——

如果在疫苗研制成功之前，疫情就已结束，那疫苗将成鸡肋；而即便疫情没有结束，但疫情控制的进度远快于疫苗研发的速度时，临床试验人数的匮乏也会让疫苗研发项目难以继续进行，对投入巨资进行研发的科研与医药公司来说，可能血本无归。

即便疫苗能够派上用场，也很容易得不偿失。

在谈新冠肺炎疫苗之前，先来看看H1N1流感疫苗研发公司科兴生物（SINOVAC）的遭遇。

H1N1流感病毒于2009年初爆发，致死近30万人。科兴生物研发的Panflu.1则成为全球首个获批上市的H1N1疫苗，获批后的2009年第4季度，便为公司带来了2970万美元（约合人民币2.07亿）的销售收入^[3]。

但好景不长，次年疫情得到控制，H1N1疫苗全年销售额降至720万美元，仅为前一年的1/4左右。因该疫苗暴涨的毛利润也跌入谷底，同样只有前一年的1/4左右^[3]。

科兴生物2010年总利润，图 | 科兴生物2010年财报^[3]

同为冠状病毒的SARS病毒疫苗的遭遇，可能是个更有力的旁证。

美国国家卫生研究院临床信息库显示，仅有三项SARS病毒疫苗试验记录。其中两项都被收回，未能开展；另一项在2007年才完成临床一期试验，随后就戛然而止，既因为临床病人招募困难，也因为随着SARS病毒突然销声匿迹，相关疫苗的市场不复存在，商业和科研动力随之消失。

SARS疫苗临床试验记录 | NIH Clinicaltrails

根据中国科技部2004年12月6日的报道，全球第一个SARS疫苗在当时完成了1期临床试验，且接种疫苗的受试者全部产生抗体^[4]。但在同为该疫苗研发工作参与者——北京科兴生物制品有限公司的财报中可以看到，SARS疫苗的研制脚步永远地停留在了2期临床阶段^[3]（有趣的是，科兴生物此次再度投身新冠病毒疫苗研发工作）。

因此，研制新冠肺炎疫苗的时间窗口，取决于新冠肺炎本身能持续多久。

新冠肺炎出现后，科研与医疗工作者也以史上最快速度找到病原体，并测定其基因序列，但对确诊金标准、传染途径、特效药和疫苗等后续关键问题，人们的认知还不够清晰，病毒的源头及中间寄主也还成谜^[5][6]。

最近有关新冠病毒的论文，给出了各种数据和模型预测^[5][7]。但现阶段疫情仍在发展和变化之中，很多潜在变量难以考虑周全，故预测数据参差不齐，无法统一。

不同程度阻断传播和交通管制对疫情发展影响的预测 | 柳叶刀杂志

以史为鉴，回顾冠状病毒疫情，或许能深刻理解。

2000年以后，可感染人的冠状病毒曾两次大规模爆发：一次是众所周知的非典型性肺炎（SARS），另一次是至今仍偶有出现的中东呼吸综合征（MERS）。

不少人应该都还对2003年的SARS心有余悸。在非典这场战役中，从疫情正式公开到危机解除持续了五个多月，以隔离等手段切断病毒传播而告终^[8]。而2013年出现的MERS则展现出另一种发展趋势，先后分别在中东地区和韩国有过两次大规模爆发，致2506人感染，死亡862人，死亡率高达34.4%^[9]。直到现在，仍没有治疗MERS的特效药物或疫苗被获批上市，隔离和对症治疗是控制病毒的唯一手段。

参考17年前SARS疫情，五个月——如果人们能在如此短时间内成功研发出新冠肺炎疫苗，那可能会创造科技史的神话。

谁在观望？

相比之下，目前的跨国制药公司就相对克制。

葛兰素史克、默沙东、赛诺菲和辉瑞，这四大跨国医药公司所生产的疫苗，合计拿下了全球90%以上的市场份额。

但此次新冠肺炎爆发后，四大疫苗巨头中的默沙东、赛诺菲和辉瑞选择暂不涉足，葛兰素史克是唯一宣布开展新冠病毒疫苗研制项目的企业，但也仅仅是非常浅度介入：在CEPI的撮合下与昆士兰大学合作，为其“分子钳”技术提供佐剂。一个值得注意的故事是：葛兰素史克也是当年首批上市H1N1流感病毒疫苗的公司之一，但当时它谈不上深入介入研发，仅仅承担IDB生产疫苗的销售工作而已。

各怀心思的巨头背后，既有对利益收支的权衡，也有对资源分配的琢磨。

这四家巨头公司最新的财报数据显示，各家业务主要重心还是在新药研发，疫苗业务营收占比均不到四分之一，最高的葛兰素史克也只超过20%；而默沙东2019年前三季度仅抗癌药——PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）的销售营收（79.37亿美元），就远超其所有疫苗业务总和（61.61亿美元）。

（注：默沙东为2019年前9个月数据，其余为2019年全年数据）

巨头公司各自疫苗业务占比 | 放大灯整理制图^{[10][11][12][13]}

这并不奇怪，毕竟针对“快速流行又快速消失”的病毒研制的疫苗，通常费力不讨好，少有长尾收益，所以跨国制药巨头对此往往不积极，甚至干脆缺席。

历史经验表明，新冠肺炎给我们的答题时间可能并不多，以往流行病疫苗研发速度也不尽如人意，甚至经常失败，但这次疫情爆发后，还是有多家企业和机构宣布投入疫苗研发。

重金之下，必有勇夫

四大疫苗公司几乎交了白卷，但并不意味着成功机会为零。根据放大灯团队（ID：guokr233）整理，主要团队、技术与资金来源如下：

放大灯整理制表

这些机构和公司有何底气上阵？

新技术尤其mRNA疫苗，是本轮疫苗研发的助推剂。CureVac、Moderna以及国内的斯微生物，均使用mRNA技术开发疫苗，该技术相比传统疫苗，其研发和生产更快，可在短时间内针对病毒关键靶点，合成多种不同抗原序列的mRNA，并结合新型的载药技术制备疫苗^[14][15]。

关于疫苗的小知识：

传统疫苗一般建立在整个病毒株（包括病毒的基因和外壳蛋白）的基础上，比如减毒疫苗、灭毒疫苗和针对病毒蛋白部件的重组蛋白疫苗。传统疫苗进入人体后，免疫系统会以疫苗作为抗原产生抗体，从而达到抵御病毒侵染的作用^[16]。

mRNA疫苗指将编码抗原蛋白的mRNA直接作为疫苗，mRNA在人体细胞中编码产生抗原蛋白，进而刺激免疫系统产生对应抗体，帮助人体对抗病毒^[17]。

mRNA起连接DNA与蛋白质的桥梁作用 | Moderna官网

据外媒《卫报》报道，世界卫生组织总干事谭德塞2月11日在日内瓦举行的新闻发布会上表示，新型冠状病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。Moderna、牛津大学詹纳研究所以及斯微生物等团队均表示，将在数月内开展临床试验。

法律法规也为入局者降低门槛。最新的《中华人民共和国疫苗管理法》第二十条中规定：

“出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件，国务院卫生健康主管部门根据传染病预防、控制需要提出紧急使用疫苗的建议，经国务院药品监督管理部门组织论证同意后可以在一定范围和期限内紧急使用^[18]。”

当然即便暂时降低门槛，也绝不含糊。该法第五十七条的后半部分也规定：

“对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的疫苗，疫苗上市许可持有人应当在规定期限内完成研究；逾期未完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销该疫苗的药品注册证书^[18]。”

充足的研究经费也是必要条件。各国政府也大力投入新冠病毒疫苗的研制工作，以期尽快解决这一全球紧急事件。国家自然科学基金委员会紧急启动新型冠状病毒专项项目^[19]；英国政府向CEPI捐赠2000万英镑^[20]。马云公益基金会、腾讯公益慈善基金会等国内组织也在资助一些研究团队。

此外，2017年在瑞士达沃斯成立的非营利组织——流行病防范创新联盟（CEPI）也及时响应，先是宣布扩展此前与Moderna、昆士兰大学、Inovio Pharmaceuticals 以及 CureVac的合作协议，借助其疫苗开发平台技术攻克新冠病毒^[14][21]；随后还促成葛兰素史克佐剂技术，与昆士兰大学的“分子钳”技术平台合作研发疫苗^[22]。另外，CEPI从2月3日至14日，还开放一项公开基金，面向能快速研发新冠病毒疫苗团队^[23]。

根本动力或许还是商业考量。除了出于公共卫生状况的责任感，疫苗潜在的收益，也是这些入局者们放手一搏的动机。若能得到幸运女神眷顾，疫苗及时研制成功，中国市场强大购买力将为获胜企业带来难以估量的经济收益，更能成为外企开启中国疫苗市场的契机。

尽管疫苗的研制和生产尚需时日，且成功与否都是未知数，但刚投入研制疫苗的公司已初尝甜头：这些公司品牌曝光度大增，股价也迅速上涨。

如港股上市公司康希诺生物股价持续上涨，屡创历史新高，此前还提交了A股的招股书，欲借势冲击科创板；而在2月7日美国国家卫生研究院宣布Moderna研发疫苗进展顺利后，后者股价飙升10%以上。

观望者继续独善其身，入局者则想扭转乾坤，但隔离等手段产生的正面效果逐渐显现，结局很可能等不到他们出手就被改写。但抛却时间问题，还有多种困难——

一方面，人们寄予厚望的mRNA疫苗并非完美，迄今还没有mRNA疫苗被获批上市。进入临床试验阶段后，mRNA疫苗依旧面临着动物实验与临床结果吻合度较差、RNA病毒容易突变致使疫苗失效等挑战。

另一方面，HPV及流感疫苗一针难求的事实表明，即便新冠肺炎疫苗研制成功，产能是否能满足巨大市场的需要，也是个未知数。

人类曾经通过疫苗已经彻底消灭了天花，但历史告诉我们，在疫情面前也不要对疫苗抱有过高的期望，戴好口罩、勤洗手、做好自我防护可能是更务实的选择。

借用游戏《瘟疫公司》中病原体被彻底清除后出现的一段话：

“世界在经历了一场可怕的瘟疫后即将把新型冠状病毒给根除。已经病亡的人员将不会被人们所遗忘。”

而这些企业的选择和付出是否会被遗忘呢？

References：

[1] Poliomyelitis, World Health Organization.https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/poliomyelitis

[2] 一支疫苗的诞生——中国药品监管 2018.07.28

[3] 北京科兴生物制品有限公司2010年财报

[4] 科技部，中国研制出安全有效的SARS灭活疫苗，2004年12月06日http://www.most.gov.cn/tpxw/200412/t20041206_17862.htm

[5] Jon Cohen. Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally. Science, Jan. 26, 2020 , 11:25 PM.

[6] de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses.Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81.

[7] Joseph T W, Kathy L, Gabriel M L. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. The Lancet, Jan 31 2020.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30260-9.

[8] Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003.https://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/

[9] MERS-wikipedia

[10] GSK report of full year and fourth quarter 2019

[11] 2019 forth-quarter and full-year Sanofi report

[12] Pfizer reports fourth-quarter and dull-year 2019 results, provides 2020 financial guidance

[13] Quarterly report of Merck & co., INC. (ended September 30, 2019)

[14] CEPI, CEPI to fund three programmes to develop vaccines against the novel coronavirus, nCoV-2019. NORWAY. Jan 23, 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-to-fund-three-programmes-to-develop-vaccines-against-the-novel-coronavirus-ncov-2019/

[15] 新型冠状病毒mRNA疫苗研发正式立项，斯微生物，2020-01-28

[16] Alan J.Cann. Principles of Molecular Virology. Fifth Edition. University of Leicester, UK. Academic Press

[17] Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages. 261–279(2018)

[18] 《中华人民共和国疫苗管理法》（2019年6月29日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过）——中国人大网

[19] “新型冠状病毒（2019-nCoV）溯源、致病及防治的基础研究”专项项目指南，国家自然科学基金委员会，2020年1月22日

[20] Jodie Rogers. UK Government supports CEPI with £20 million additional funding. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/uk-government-supports-cepi-with-20-million-additional-funding/

[21] CureVac. CureVac and CEPI extend their Cooperation to Develop a Vaccine against Coronavirus nCoV-2019. January 31, 2020.https://cepi.net/news_cepi/curevac-and-cepi-extend-their-cooperation-to-develop-a-vaccine-against-coronavirus-ncov-2019/

[22] GSK. CEPI and GSK announce collaboration to strengthen the global effort to develop a vaccine for the 2019-nCoV virus. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-and-gsk-announce-collaboration-to-strengthen-the-global-effort-to-develop-a-vaccine-for-the-2019-ncov-virus/

[23] Jodie Rogers. CEPI launches new call for proposals to develop vaccines against novel coronavirus, 2019-nCoV. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-launches-new-call-for-proposals-to-develop-vaccines-against-novel-coronavirus-2019-ncov/

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