MIT研究者用AI系统3天筛选1亿化合物，发现超强抗生素

当地时间 2 月 20 日，麻省理工学院（MIT）在国际顶尖学术期刊《细胞》杂志刊登了一篇突破性的研究成果，并登上了当期杂志封面。

研究人员利用人工智能深度学习系统，发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，这种药物杀死了世界上许多非常棘手的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。并且在动物实验中，它还有效清除了两种不同小鼠模型的细菌感染。

“我们想开发一个平台, 让我们利用人工智能开启一个抗生素药物发现的新时代”，论文通讯作者、麻省理工学院医学工程和科学系教授 James J. Collins 说,“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。”

研究人员通过计算机深度学习系统建立的模型，可以在几天内筛选超过 1 亿个化合物，从而挑选出不同于现有药物杀死细菌机制的潜在抗生素。

除了发现全新可针对多种超级耐药菌的抗生素外，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，他们计划进一步测试。研究人员相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。

药物发现新时代

传统筛选新抗生素的方法成本高昂，不仅需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围，在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。

“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。”Collins 表示。

传统的药物筛选模型还不够精确，分子被表示为反映存在或不存在某些化学基团的载体，无法改变药物发现的方式。然而，新的神经网络可以自动学习这些表征，将分子映射成连续的向量，然后用来预测它们的性质。

James J. Collins 学术大数据，扫描识别图中二维码查看详情（来源：AMiner）

Collins 在此之前已经开发出了可以训练分析化合物的分子结构和关联它们与特定特征的机器学习计算机模型。

在此基础上，研究人员设计了寻找使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征的全新模型。为了做到这一点，他们对模型进行了约 2500 个分子的训练，包括约 1700 种 FDA 已经批准的药物和 800 种不同结构和具有广泛生物活性的天然产物。

用于抗生素筛选的机器学习模型

一旦这个模型被训练好，研究人员就在麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所的药物再利用中心 (Drug repurhub) 对它们进行测试。

最终，该模型挑选出一种被预测具有强大抗菌活性的分子，其化学结构与现有的任何抗生素都不同。研究人员还通过另一种机器学习模型发现，这种分子可能对人体细胞有低毒性。

根据《2001 太空漫游》(2001:A Space Odyssey) 中虚构的人工智能系统，研究人员决定将这种分子命名为 Halicin。

之后，研究人员对从病人身上分离出来的几十种菌株进行了测试。通过实验室培养皿中的培养，研究人员发现该潜在药物能够杀死许多对治疗产生抗药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。除了一种铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 外，这种潜在药物对所测试的所有耐药细菌都表现出了显著效果。

为了在活体动物身上测试 halicin 的有效性，研究人员用它来治疗感染了鲍曼尼氏杆菌的老鼠，这种细菌此前已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美军士兵，而且鲍曼尼氏杆菌对所有已知的抗生素都有耐药性，但使用 halicin 的治疗后，细菌感染在 24 小时内完全消失。

Halicin 在小鼠感染模型中显示出显著效果

进一步研究表明，新药 halicin 通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。其中，电化学梯度是产生 ATP（细胞用来储存能量的分子）所必需的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员们也提到，重塑电化学梯度的过程非常复杂，不是简单的几个突变就能完成的，因此这也最大程度上杜绝了耐药性的产生。

“当你处理一个可能与膜成分相关的分子时，一个细胞不一定会获得一个或两个突变来改变外膜的化学性质。从进化的角度来看，这样的突变要复杂得多，”论文第一作者、麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所博士后 Jonathan Stokes 说。

此外，在这项研究中研究人员还发现，在 30 天的治疗期间，大肠杆菌没有产生任何抗药性。相比之下，细菌在 1 - 3 天内开始对抗生素环丙沙星产生耐药性，30 天后，细菌对环丙沙星的耐药性是实验开始时的 200 倍左右。

研究人员还计划与制药公司或非营利组织合作，对 Halicin 进行进一步研究，以期开发出用于人类的药物。

发现更多潜在药物

在确定了 Halicin 之后，研究人员还使用他们的模型在 ZINC15 数据库（ZINC15 是一个在线收集约 15 亿个化合物的数据库）中筛选了 1 亿多个分子。

这一筛选仅用了三天时间，就确定了 23 种候选抗生素药物，它们在结构上与现有抗生素都不同，而且对人体细胞无毒。

在对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种候选抗生素分子显示出抗菌活性，其中两种特别强。研究人员现在计划进一步测试这些分子，同时筛选更多的 ZINC15 数据库里的化合物。

从海量化学库中预测新的抗生素候选者

研究人员还计划利用他们的模型设计全新的抗生素，并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型增加一些特性，使特定的抗生素只针对特定的细菌，防止它杀死病人消化道中的有益细菌。

以色列理工学院生物学和计算机科学教授罗伊·基肖尼（Roy Kishony）说，这项突破性的研究是抗生素药物研发的一个标志性改变，有望提高我们发现新型抗生素的效率，给我们带来更多抗击超级细菌的武器。

参考资料：

http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220

Jonathan M. Stokes et al., (2020), A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021