瑞德西韦四月底或惠及多国，中国为全世界抗疫立新功

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：麦田（学者）

洛匹拉韦/利托那韦临床研究结题，瑞德西韦为何230例实验仍无结果？

3月8日，中日友好医院副院长曹彬接受采访时透露了一个重要信息：洛匹拉韦/利托那韦的临床研究已经正式结题。备受海内外关注的瑞德西韦现已进行了230例实验，已经达到了中期分析所需要的样本量，现在正对这230多个病人进行28天的“临床随访”。这意味着这个试验随时会进入“临床结局”。尽管并没有得到曹彬教授团队的证实，已有媒体将这个说法称为特效药被验证有效。

新冠病毒感染暴发之后，国内医疗界很早就开始进行各类临床试验，想找到预防和治疗的“灵丹妙药”。2020年1月10日，武汉金银潭医院在“中国临床试验注册中心”，提交了国内第一例新冠病毒肺炎的临床试验：《一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒肺炎（COVID-19）住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究》。

以此为开始，截止3月9日，不到2个月的时间，国内各家医疗机构在“中国临床试验注册中心”总共提交了351项临床试验！排除其中一些案例回顾性的、不参与影响诊疗的试验，真正影响诊疗的“干预性试验”总共有229项。

其中包括WHO认为最有希望的药物——美国未上市新药“瑞德西韦Remdesivir”，谐音戏称为“人民的希望”。一直在反复的进行各种规范的试验与标准，谨慎发布每一步实验的结果，一方面很严谨，一方面吊足了媒体与大众的胃口。但也有质疑认为，曹彬团队按照新药流程走下去，做完整个试验，可能到4月底了。而按目前国内的疫情进展，中国新冠肺炎患者可能用不到瑞德西韦了。为什么不能走特别流程，特批用到病人身上。更有网友认为，这是中国人做试验，造福了美国人，以及其他疫情严重的国家。当然也包括部分中国新冠肺炎患者。

与此同时，媒体也陆续曝光了一些其他药物的试验结果。这些药物比如在进行了十几例就开始曝出有效的案例，并被应用到了临床上。面对疫情在世界开始蔓延的当下，中国最早开始的各种临床药物的实验，已成为世界关注的重要指标与希望。

CDE批准与各医疗单位自己审批的“临床试验”，为何不是一回事？

药物和诊疗手段，要大规模应用，必须先进行人体临床试验。而所有的人体临床试验，都需要遵循世界医学会制订的2008年《赫尔辛基宣言》。这个宣言是在尊重生命的前提下，对临床试验做出一些伦理上的约束。比如强调要充分考虑试验的风险利弊、参与试验者的知情权等等。

国内临床试验大体上分两种，一种是“新药”上市的临床试验，一种是老的药品或诊疗手段的临床试验。对前一种“新药”，临床试验必须首先要经过国家食药监总局直属单位“国家药品监督管理局药品审评中心”（CDE）的批准。在这次防疫中，美国未上市新药“瑞德西韦（Remdesivir）”，就是走的这个流程，经过了CDE审批才开始临床的。因为疫情原因，CDE用特别快速通道，两三天就完成了审批！

但更多的临床试验，还是老的药品或诊疗手段的临床试验。这类临床试验的批准权限，是各个医疗单位的“伦理委员会”。说白了，基本上就是医学单位自己就可以批准了，而各地医疗卫生监管机构只是监督。在这次防疫中，除了上面说的新药“瑞德西韦”，别的药品和诊疗手段，都是走的这个医院自己“伦理委员会”批准的流程。

此外，临床试验的目的，是为了获得最终的临床数据，用于判断药品或诊疗方式是否有效。那这些临床数据，需要临床负责人员将其公开，以便于同行评议、研究。因此临床试验除了得到伦理委员会的审批外，还需在专门的临床试验注册机构注册，向全球医疗届公开资料。这些全球性的临床试验注册机构，主要有美国国立卫生研究院NIH主持的ClinicalTrials（图1）、英国国立研究注册库NRR、世界卫生组织临床试验注册平台ICTRP。

其中，中国医生最常用的是美国的ClinicalTrials和WHO的中国一级机构“中国临床试验注册中心CHICTR”（图2）。最近媒体报道的新冠病毒肺炎临床试验，就是依据“中国临床试验注册中心CHICTR”的数据。

胎盘、艾灸、干细胞能抗新冠肺炎？

临床试验设计“太随意”还是“蹭热点”？

仔细分析国内这100多家医疗机构进行的这些试验，发现有以下几个特点：

1. 在目前229项干预性试验中，中医或中西医结合的就有82例，占比35.9%！这个比例远超正常中医诊疗在总体诊疗中15-20%的占比。世卫组织说，目前新冠病毒感染还没有任何一种“真正有效”的诊疗方案，其主要是“自限性疾病”。而在这样的领域，中医仍然在坚持寻求有效的手段。

中国科学报刊发的报道称，有46项中医药治疗COVID-19的临床试验涉及的药物在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》各试行版中也多有涉及。其中口服药物有新冠1号方、新冠2号方、清疫4号、连花清瘟胶囊、八宝丹、金银花汤剂和口服液、双黄连口服液、金银花口服液、固表解毒灵等。注射剂有热毒宁注射液、血必净注射液、参芪扶正注射液、参附注射液。

2. 在目前229项干预性试验中，干细胞相关的临床试验方案居然就有16例，占比6.99%！这么高的比例，只能说干细胞这些“热门”医疗，这次又蹭了热点。干细胞相关医疗，在当前医疗领域还是不太成熟的方案。

3. 大量类同、重复的临床试验，挤占了大量资源。以氯喹为例，相关临床试验有29例，在目前全部229项干预性试验中占比12.6%！这样的重复试验，争夺患者资源，实在是毫无必要！所以一些试验，因为找不到参试者而取消了。如图3，重庆两家医院，都做同样的羟氯喹试验，实在是毫无必要啊！

4. 胎盘、功法、艾炙等临床设计，为何竟可以顺利通过伦理审批？细胞疗法也被认为能够调节患者的免疫系统，目前已申报临床试验的细胞疗法有宫血干细胞疗法、脐血间充质干细胞疗法、胎盘生物制剂等。但显然，媒体对那些用“胎盘”、“功法”、“艾灸”等进行的新冠病毒试验，表达了质疑。但造成这种情况的是之前国内松懈的临床试验管理规则。即医生开展临床研究，只需要自家医院的“伦理委员会”批准即可，这里没有真正有效的约束机制，造成个别医生“为所欲为”，简直可以说把患者当“小白鼠”了！

面对新冠病毒临床试验的乱象，2月24日，国家发布了新的规定《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》。这个规定提了几点硬要求。不再允许随便用各种中药西药做试验，药品要上临床试验，首先必须“在体外实验中对新冠病毒具有明确的抑制作用，或动物实验结果支持开展新冠肺炎治疗临床研究”；同时规定不再是医院伦理委员会同意就可以上临床试验了，而是“由国家卫生健康委科教司统一协调医疗机构承接临床研究任务”等等。

这个“通知”对治理新冠病毒临床试验的乱象，非常有效！唯一遗憾的是，“通知”出台略晚。如果早就提升标准，那些所谓的胎盘、功法的临床试验也不会存在了。

为什么用中国人做临床试验，最后还在美国的临床机构注册？

在“中国临床试验注册中心”，我们找不到被寄予希望的美国新药“瑞德西韦（Remdesivir）”的临床试验信息。原来，瑞德西韦的临床试验注册不是在这里，而是在另一家全球性的临床注册机构——美国的ClinicalTrials。在ClinicalTrials，包括瑞德西韦在内，最近有29家中国医生注册的针对新冠病毒的临床研究！

有人可能会开始怀疑：为什么美国新药，用中国人做试验样本，最后还在美国的临床注册机构呢？其实这里没有“阴谋论”。目前这几个临床注册机构，都是全球性的，其信息也是全球共享的，在哪儿注册都一样。（像上图，除了瑞德西韦，还有二十多家中国医院也是用ClinicalTrials注册的）。而且为避免重复数据，这几家注册机构都要求试验不要重复注册，所以瑞德西韦没有在“中国临床试验注册中心”再注册了。

那么瑞德西韦的临床研究，到底怎么样了？看下图5：

关于瑞德西韦治疗新冠病毒肺炎，目前全球有3个临床试验正在进行。其中两个在中国，一个在美国。中国的这两个试验，本质上是一个试验，都是中日友好医院曹彬教授主持的，只是把试验者分成轻症和重症两个方案了。

查询这两个试验的注册数据发现：重症的那组试验是2月6日开始的，需要招募453名试验者，预计试验结束时间是4月3日；轻症的那组试验是2月12日开始的，需要招募308名试验者，预计试验结束时间是4月10日。因为两组试验都是随机“双盲试验”，所以现在还无法公布试验结果！

“人民的希望”在哪里？它还在“双盲试验”！到底是“希望”，还是“失望”，现在谈论还言之过早！不过现有的证据来看，瑞德西韦非常可能对新冠病毒感染，有良好的疗效！

目前瑞德西韦的临床研究，从媒体报道来看，遇到了一个很大的问题，就是无法找到足够的参试患者。从参加试验的情况来看，瑞德西韦轻症患者组有64位患者，重症患者则有233位参加。轻症的目前还缺244名。重症的则还缺220位临床试验者。也许有人会说，国内累计超过8万患者，这里面找不够800人参与瑞德西韦的试验？

是的！一个很重要的原因，就是我们刚才介绍的，因为几百个重复的、不靠谱的临床试验，占用了大量患者资源；造成真正可能靠谱的“瑞德西韦”试验，反而有点“无米下锅”了。

瑞德西韦在国内临床试验的这种“窘境”，以至于让世界卫生组织来华考察团的负责人，在和曹彬沟通后，在《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎联合考察报告》建议：“应考虑在中国建立集中的研究项目以统筹并确保最有希望的研究，能得到充分的支持并具有研究优先权”。

说白了，就是世卫建议：优先临床试验靠谱的药物；让不靠谱的、蹭热点的先歇会儿。

另外还有一个原因也值得一提：瑞德西韦临床试验组的样本数量，分别是453名重症患者和308名轻/重症患者，而国内老药的临床试验一般有100名患者就算多的了。瑞德西韦的临床试验样本要求显然偏大。这是因为瑞德西韦是未上市药物的3期临床试验，按规定，3期临床试验的样本数量不能小于300例！

洛匹拉韦/利托那韦临床试验与瑞德西韦的进展要点

曹彬教授课题组在这次新冠肺炎试验中，共牵头了两种药物三项临床试验：洛匹拉韦/利托那韦和两项瑞德西韦。日前在接受媒体采访时曝光了这三项试验的要点。

1. 洛匹拉韦/利托那韦与瑞德西韦2的“共同点与不同点”。

洛匹拉韦/利托那韦、瑞德西韦2研究的入选人群和洛匹拉韦/利托那韦的研究人群一致，都是重症和危重症肺炎患者，但两者有一点不同，洛匹拉韦/利托那韦研究中，没有限定患者从发病到入组的时间，美国NIH（国立卫生院）最近注册的瑞德西韦研究设计与我们早期洛匹拉韦/利托那韦研究设计很像。但是瑞德西韦2的研究设计较严格。

2. 截止到2020年的3月1日，洛匹拉韦/利托那韦临床研究一共纳入了199个病人，临床随访日期是随机后的28天，目前最后一例病人的最后一天随访已经结束，曹彬团队已经向国家正式汇报了研究结果。具体结果很快会公布，显然有效的猜测声占了很大比重。

3. 瑞德西韦临床研究的独立委员会共有5个人，其中两位是国内专家，三位是国外专家，包括美国一位、加拿大一位、英国一位，这五位专家中有三位是统计学方面的，另两位是临床专家，他们可从后台查看试验数据，有计划地跟进项目进展、实时去看两组之间的疗效差异，并得出科学的评判结果。

4. 瑞德西韦2的研究已超过230例，达到中期分析所需要的样本量，但“达到样本量”和“能进行中期分析”是完全两个不同概念意义？因为入组不代表就可以进行评价，还需要28天的随访，重点是“只要达到临床结局”，就可以进行评价。如果这230多个病人都达到到临床结局，就能够让独立安全委员会做出一个客观的、科学的评价。如果真能达到结局时，就不需要入组453例病人了，有可能入组400例或者300例就可以了。可以提前宣布结束。

5. 为什么很多医院医生仅仅观察了几例、十几例就能看出效果来了。瑞德西韦临床试验有200多例了，为何还不能公布结果？曹教授认为，在试验中，遇到有些病人是有效的，但是如果继续观察20例，可能又是无效的。因此，要想回答每种疗法有效性的问题时，必须进行前瞻随机对照研究。在没有科学的试验流程走完之前，提前公布结果，是不科学的态度。

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：麦田