大脑保卫战

本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：Zoe Cormier & Katarina Zimmer ，译者：兜虫  ，审校：Orange Soda，头图来自：unsplash

对朱莉·赫尔姆斯（Julie Helms）来说，一切始于2020年3月初，几名患者在法国东北部的斯特拉斯堡大学医院（Strasbourg University Hospital）接受她的重症监护。几天之内，重症监护室的所有患者都感染了新冠肺炎——而让她感到恐慌的，并不仅仅是患者呼吸困难。

“他们非常躁动，许多人还有神经疾病，主要是意识模糊和谵妄。”她说，“我们已经对重症监护室一些躁动不安、需要镇静剂的患者见怪不怪了，但这一次特别反常。这次的情况特别吓人，尤其是我们收治的许多患者还非常年轻——大多是三四十岁，甚至还有一名18岁的患者。”

赫尔姆斯和同事们在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上发表了一项小规模研究，记录了他们医院的新冠肺炎患者的神经症状，包括认知障碍和意识模糊等。这些症状都是“脑病”（encephalopathy，脑部损伤的总称）的标志——同年2月，武汉的研究人员在当地的新冠肺炎患者中也发现了同样的趋势。

一些科学家怀疑，新冠肺炎并非通过损害患者的肺部进而导致呼吸衰竭和死亡，而是通过损害脑部——其他症状还包括头痛、中风和癫痫。/BBC

时至今日，已经有来自世界各地的300多个研究发现，新冠肺炎患者普遍出现了神经学异常。轻微症状包括头痛、嗅觉丧失和刺痛感，严重者则可能出现失语症、中风和癫痫。这也是对新近研究的补充：新冠肺炎——一直以来主要被视为一种呼吸系统疾病，也会对机体的肾、肝、心脏和几乎所有器官系统造成严重破坏。

技术人员在阿根廷布宜诺斯艾利斯的一个实验室里研究新冠肺炎；已有超过300个研究发现了新冠肺炎患者的神经学异常。/Credit: Getty Images

“我们还不知道新冠病毒导致的脑病是否比其他病毒更严重，但说真的，我们已经看到了相当多的病例。”神经学家艾丽萨·弗里（Elissa Fory）如是说，她来自于密歇根州底特律市的亨利·福特基金会（Henry Ford Foundation）。“随着病例数增加，除了常见的临床表现之外，你还会看到不太常见的症状——我们正在目睹大量异常症状的出现，所有人一辈子都没见过这种情形。”

尽管对发病率的估计值说法不一，但似乎感染新冠病毒（即Sars-CoV-2，导致新冠肺炎的元凶）的患者中，大约有50%出现了神经疾病。

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这些神经问题的影响范围和严重程度一直没有引起足够的重视。包括医生在内，许多人可能都没意识到神经学异常的出现——一些患者在癫痫发作时，只是看起来有些恍惚，并没有震颤的症状。重症监护室里有着哔哔作响的仪器和镇静剂，病床之间相互隔离，这样的环境可能加重或引发谵妄症状，还会使我们无法将任何症状和病毒联系起来。

更棘手的是，很多感染了新冠病毒的人从未接受过病毒检测，尤其是在他们不咳嗽也不发烧的情况下。这意味着如果患者有神经症状，我们可能永远不知道这些症状是否与新冠病毒有关。

在新德里，一名医护人员正在收集样本以检测新冠肺炎；许多感染者从未接受过检测。/Credit: Reuters，Credit: Getty Images

“事实上，相当比例的新冠肺炎患者只有意识模糊的症状。”——他们既不咳嗽，也没有身体乏力，麻醉学和危重症医学副教授罗伯特·史蒂文斯（Robert Stevens）如是说，他来自于马里兰州巴尔的摩市的约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medicine）。

“我们正在面临一场继发性的瘟疫，那就是神经疾病的大流行。”

另一种疾病

自从瘟疫爆发，人们越来越清楚地认识到，新冠病毒并不仅仅是普通感冒病毒的升级版：它有许多离奇的、不常见的，有时甚至让人恐惧的特征。

比如说，绝大多数病毒导致的瘟疫（包括流行性感冒），其死亡率曲线都呈现U型，病死者大多是老年人和儿童。但感染新冠病毒的儿童，往往只有轻微症状。这种新型冠状病毒对男性的影响也尤为严重：在全世界范围内，尽管男性和女性的感染率相同，但住进重症监护室的患者有70%都是男性。

新冠病毒有一些不同寻常的特征——比如，不同于其他病毒导致的瘟疫，它只会让儿童出现轻微的症状。/Credit:  Ai Aung Main/AFP via Getty Images

“快乐缺氧”则是另一个谜团。通常情况下，我们血液的“氧气饱和度”约在98%左右。低于85%会导致意识丧失、昏迷，甚至死亡。然而很多新冠患者的血氧浓度都低于70%，甚至60%，但他们的意识仍完全清醒，认知功能也十分正常。

还有一个事实是，很大一部分病毒携带者都没有症状。对这部分人群的估计数字说法不一，但冰岛一项大规模检测的报告发现，高达50%的病毒携带者没有表现出任何症状。

最让人不安的是：尽管大约80%的新冠病毒感染者很容易恢复健康，但一小部分人的病情会迅速恶化，并在数日之内死于呼吸衰竭和多系统器官衰竭。这样的患者多数是老年人或有特殊潜在健康问题的人，但并不是全部。

“如果说我们在过去的几个月里学到了什么，那就是新冠肺炎的症状表现具有极高的异质性。”史蒂文斯说，“现在我们知道，新冠肺炎影响的是许多不同的器官系统：患者不仅会死于肺功能衰竭，还有肾功能衰竭、血栓、肝功能异常和神经症状。”

“我接诊的有些患者在重症监护室住了两到三天就痊愈了，也有些患者已经住院好几个月了。”

巴西阿雷格里港，医护人员在护理一名新冠肺炎患者；一些患者能在两天之内痊愈，而另一些人得花上好几个月。/Credit: Reuters

史蒂文斯还注意到了其他怪异之处，但不知该如何解释。“新冠患者似乎对我们常用的药物缺乏敏感性——我们不得不使用常规剂量五到十倍的镇静剂。”他如是说。

病毒学家得花上数年来探明这一入侵者的生物力学。尽管研究人员已经用了六个月的时间观察新冠病毒和它的受害者，并且以前所未有的速度发表科学研究，但我们的疑问仍远多于答案。最新的疑问是：病毒会感染大脑吗？

脑部症状

大多数研究者认为，新冠病毒的神经学影响是一种间接结果，它可能是由下面二者之一造成的：大脑缺氧（即许多患者表现出的“快乐缺氧”反应）或是机体免疫反应的副产品（即著名的“细胞因子风暴*”）。弗里和赫尔姆斯都认为，神经学影响是“由细胞因子介导的”。

译者注：细胞因子风暴是指机体感染微生物后引起的体液中多种细胞因子迅速大量的产生，是一种严重的危及生命的综合症状，也标志着一种不受控制和功能失调的免疫反应。它可能导致全身性炎症反应、多器官衰竭、高铁血红蛋白血症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。

其他人则不那么肯定：越来越多的证据表明，病毒可以直接侵入大脑。

“如果你一个月之前问我，有没有什么得到发表的证据证明新冠病毒可以穿过血脑屏障，我会说没有。然而，目前许多报告都说明，它完全可以。”史蒂文斯说。

在日本，研究人员报告了一个病例，一名24岁的男性被发现昏倒在自己的一地呕吐物里。被送往医院的途中，还出现了全身性的癫痫发作。对他大脑的核磁共振扫描显示，他有急性病毒性脑膜炎的迹象，通过腰椎穿刺，还在他的脑脊液里检测出了新冠病毒。中国的研究人员也曾在一名患有重症脑炎的56岁男性患者的脑脊液里发现了新冠病毒。在对意大利的一名新冠肺炎患者进行尸检时，研究人员在大脑的血管内皮细胞里检测出了病毒粒子。而在包括法国在内的一些国家，对新冠肺炎患者进行尸检是严格受限（或被完全禁止）的，这使得意大利的该项研究显得愈发重要——也愈发令人担心。

在一项还未经同行评审的研究*中，研究者利用干细胞分化出的神经组织，制造了一个类人脑器官。类器官中缺少血脑屏障和小胶质细胞等部分，主要由神经元构成。四天时间内，新冠病毒在这团黏糊糊的神经组织中不断复制，并依靠侵吞周围细胞的氧气，杀死了大量细胞，其感染效率甚至令研究人员也感到吃惊。

译者注：此处可参考文献 Song, E., Zhang, C., Israelow, B., Lu, P., Weizman, O. E., Liu, F., ... & Heltke, J. (2020). Neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 revealed in a human brain organoid model. bioRxiv.

事实上，如今一些科学家怀疑，新冠病毒并不是通过损伤肺部导致呼吸衰竭和死亡，而是通过损伤脑干——让我们在无意识状态下也能正常呼吸的指挥中心。也有一些专家对此持相对乐观的看法。耶鲁大学的免疫学家岩崎明子（Akiko Iwasaki），也就是进行类人脑器官研究的实验室主任，她指出，即使新冠病毒有感染大脑的可能，也只会侵袭极少数人群。

尽管类人脑器官研究的结论看似惊悚，但活体人脑所处环境远比类器官更复杂。通常情况下，大脑受到“血脑屏障*”的保护；除此之外，还含有小胶质细胞，它们同样对阻隔病毒起到一定作用。更何况，目前为止没有任何直接证据指出，新冠病毒能够在活体人脑内增殖。前人进行的尸检研究中，所发现的病毒均未处在复制状态下。新冠病毒增殖所需要的的条件十分严苛，需要ACE2（新冠病毒受体）的表达达到足够的程度。而美国国立卫生研究院的神经病毒学家阿文德拉·奈斯（Avindra Nath）指出，活体人脑内ACE2的mRNA和蛋白质含量都非常低，在脑中的分布区域也不足，达不到允许新冠病毒增殖的水平。

译者注：血脑屏障（blood-brain barrier）是一层特化细胞**，位于大脑和脊髓内的毛细血管中，将微生物和其他有毒物质隔绝在外，避免其感染大脑。

**特化细胞又称终端分化细胞，是一类具有不可逆的脱离细胞周期的细胞，已丧失分裂能力，但仍保持着生理机能。

放射科的工作人员对患者进行扫描，以获取大脑的核磁共振成像。/Credit: Science Photo Library

但是，在不那么乐观的情况下——即新冠病毒的确能穿过血脑屏障，那么病毒不仅有可能进入中枢神经系统的核心，或许还将残留在此处，并可能在数年之后卷土重来。

虽然十分罕见，不过这种死而复生的现象在病毒中并非没有先例：比如导致水痘的带状疱疹病毒，它们通常感染脊椎中的神经细胞，在之后的成年期又以带状疱疹的形式重现——小时候得过水痘的人，大约有30%在之后的某个阶段还会患带状疱疹。

带状疱疹病毒会导致水痘，之后还会在近三分之一的患者中以带状疱疹的形式卷土重来。/Credit: Science Photo Library

其他有可能死而复生的病毒，则造成了更具破坏性的长期影响。其中最臭名昭著的病毒之一，是导致了1918年大瘟疫的流感病毒，它会对中枢神经系统内的多巴胺神经元造成永久性的严重损伤。（尽管过去人们一直认为流感病毒无法穿过血脑屏障，如今一些科学家认为是有可能的）据估计，全世界有五百万人曾受到一种极度疲劳的侵扰，它被称为“昏睡症”（sleepy sickness）或“昏睡性脑炎”（encephalitis lethargica）。

昏睡症的幸存者中，许多人一直处在不省人事的状态。“他们既说不了话，也感受不到自己还活着；这些人脆弱如孤魂野鬼，消极似走肉行尸。”奥利弗·萨克斯（Oliver Sacks）在他1973年的回忆录《睡人》（Awakenings）里写道。他在书中描述，一些患者陷入昏睡长达几十年，直到使用了左旋多巴（Levodopa，L-DOPA）以后，神经递质多巴胺得到了补充，他们方才苏醒。

伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的神经心理药物学教授戴维·纳特（David Nutt）表示，他本人在上世纪70到80年代治疗过许多患者，他们从1957年英国流感大流行之后，一直患有重度抑郁。

“这些人的抑郁症病程迁延，且病情顽固——就好像他们的情绪回路全都被关掉了。”他如是说，也警告道，我们可能会目睹同样的事情以更庞大的规模再次发生，“对于转出重症监护室的新冠患者，我们需要进行系统性的长期观察，收集他们神经受损的证据——之后，如果有必要，还需要进行干预治疗。”

1918年，新奥尔良，医生对流感患者进行治疗；约500万流感大流行的幸存者曾经历过一种长期的极度衰竭状态。/Credit: Getty Images

凡是有神经症状的新冠患者，都应当接受干预治疗，缓解神经损伤并防止其他长期影响的出现。例如，可以使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）类抗抑郁药物、干扰素（一种自然合成的蛋白质，常用于治疗多发性硬化症等疾病）等。但这并没能实现，纳特指出：“真正让我头痛的是，英国所有的健康信托基金都只针对新冠肺炎的症状——没人关注神经机制，比如患者脑内的5-羟色胺含量。”

纳特计划招募20名患有抑郁症或其他精神疾病的新冠患者参加研究，采用帝国理工最先进的正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）设备，探测脑部炎症或神经递质水平异常的迹象。

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在巴尔的摩，史蒂文斯也计划对转出重症监护室的新冠患者进行追踪研究，同样利用脑部扫描，结合详细的认知测验来研究患者的认知功能（如记忆容量）。

在匹兹堡，通过世界新冠肺炎神经功能障碍研究*，匹兹堡大学的神经学家雪莉·周（Sherry Chou）已经组织了一个由17个国家的科学家组成的团队，借助脑部扫描等手段检测新冠肺炎的神经症状。

译者注：此处可参考文献Frontera, J., Mainali, S., Fink, E. L., Robertson, C. L., Schober, M., Ziai, W., Menon, D., Kochanek, P. M., Suarez, J. I., Helbok, R., McNett, M., Chou, S. H., & GCS-NeuroCOVID Study (2020). Global Consortium Study of Neurological Dysfunction in COVID-19 (GCS-NeuroCOVID): Study Design and Rationale. Neurocritical care, 1–10. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s12028-020-00995-3

周指出，虽然病毒对肺部造成了十分直接、可怕的威胁，但它对神经系统的持续性影响更加严重，也更具破坏力。

“尽管新冠肺炎的神经症状不如肺部症状那么常见，但人们往往难以从神经损伤中完全康复，与其他器官系统（例如肺）相比，治疗神经损伤也要耗费更长的时间。这会导致更严重的残疾，甚至可能致死。”她如是说。

新冠肺炎的神经症状不如肺部症状常见，但从神经症状中恢复可能需要更长的时间。/Credit: Reuters/Remo Casilli

在法国，赫尔姆斯比任何人都清楚，病毒对神经的影响有多严重。她接诊的一名新冠患者两个月前就出院了，但仍患有病毒性疲劳（viral fatigue）和重度抑郁，因自杀风险而急需紧急咨询，为此BBC不得不推迟对赫尔姆斯的访谈。而这种情况并非个例——她见过很多与之相似的，处在痛苦之中的人。

“她意识模糊，无法行走，一心只想去死。这太糟糕了。”赫尔姆斯说，“她才60岁，却对我说‘新冠杀死了我’——意思是，新冠肺炎杀死了她的大脑。她已经生无可恋了。”

“这太棘手了，我们不知道该怎么预防这种损伤。没有任何疗法能防止患者的大脑受损。”

肺功能衰竭的患者可以戴呼吸机，肾脏受损可以用透析机救治——如果运气够好，两种器官都能恢复正常。但是，我们并没有给大脑用的透析机。

参考文献

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[2]Frontera, J., Mainali, S., Fink, E. L., Robertson, C. L., Schober, M., Ziai, W., ... & McNett, M. (2020). Global Consortium Study of Neurological Dysfunction in COVID-19 (GCS-NeuroCOVID): Study Design and Rationale. Neurocritical Care, 1.

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Zhou, L., Zhang, M., Wang, J., & Gao, J. (2020). Sars-Cov-2: Underestimated damage to nervous system. Travel Med Infect Dis, 101642

原文：https://www.bbc.com/future/article/20200622-the-long-term-effects-of-covid-19-infection ;

https://www.the-scientist.com/news-opinion/sars-cov-2-can-infect-human-brain-organoids-67723

本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：Zoe Cormier & Katarina Zimmer