部分感染者出现精神症状，新冠病毒如何损伤大脑？

本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），作者：Michael Marshall，头图来自：unsplash

她在自己家里看到了狮子和猴子，她的意识开始变得错乱，待人接物表现出攻击性，而且深信她的丈夫是冒充的。这位女士五十多岁，照理说早已过了精神病的一般发病年龄，也从来没有精神病史，但她患过新冠肺炎（COVID-19）。她是已知第一批发展出精神病的新冠肺炎感染者之一[1]。

SARS-CoV-2能感染大脑的部分证据来自“类器官”，这些“类器官”是培养皿中创造出来的神经元簇。来源：Erik Jepsen/UC San Diego

在新冠肺炎刚暴发的几个月里，医生忙于维持病人的呼吸，焦点都放在治疗疾病对肺部和呼吸系统的破坏上。但即便在当时，指向神经系统症状的证据也在不断涌现。一些住院的新冠肺炎患者出现了谵妄：他们神志不清、感觉错乱、情绪激越[2]。4月，日本的一个团队首次发表了[3]对某新冠肺炎患者脑组织肿胀和发炎的报告。另一份报告[4]描述了一名髓鞘退变的病人——髓鞘是一种能保护神经元的脂肪层，在多发性硬化等神经退行性疾病中会发生不可逆的损伤。

“这些神经系统症状正变得越来越吓人。”加州大学圣迭戈分校的神经科学家Alysson Muotri说。

现在已发现的症状包括卒中、脑出血和记忆丧失。严重的疾病导致这类症状，并没有什么不寻常之处，但新冠肺炎的染病规模意味着，可能有数千人乃至数万人出现了这些症状，一些可能因此落下终身后遗症。

不过，研究人员依然难以回答这其中的关键问题，包括一些基础问题，比如多少人出现了这些症状，哪些人存在风险。最重要的是，他们想知道这些特定症状为何会出现。

虽然各种病毒可以入侵并感染大脑，但尚不清楚新冠病毒（SARS-CoV-2）的破坏力是否尤其大。抑或是，这些神经系统的症状可能只是免疫系统反应过激的结果。回答这个问题至关紧要，因为这两种情况需要采取完全不同的治疗方式。“这正是为什么摸清疾病机制如此重要。”英国利物浦大学神经学家Benedict Michael说。

脑部影响

随着疫情不断加重，Michael和同事以及其他许多科学家开始搜集与新冠肺炎相关的神经系统并发症的病例报告。

在6月发表的一篇论文[5]中，他和他的团队分析了英国125名出现神经或精神症状的新冠肺炎患者的详细临床信息。其中62%的人出现了大脑供血受损，如卒中和出血；31% 的人出现了精神状态变化，如错乱或长时间无意识，并偶尔伴随脑炎（脑组织肿胀）。出现精神状态变化的10人发展出了精神病。

此外，并非所有有神经系统症状的人都是重症监护室里的危重病人。“我们发现一群没有常规风险因素的年轻人也出现了卒中，还有病人的精神状态发生了不明原因的急剧变化。”Michael说。

新冠肺炎伴随的神经系统症状包括谵妄、精神病和卒中。来源：Stephane Mahe/Reuters

7月发表的一项类似研究[1]整理了43名出现神经系统并发症的新冠肺炎患者的病例报告。该研究的通讯作者、伦敦大学学院神经学家Michael Zandi说，一些模式开始变得清晰了。最常见的神经系统症状是卒中和脑炎。脑炎可以恶化成急性播散性脑脊髓炎，这种疾病会同时导致大脑和脊髓的炎症，神经元失去髓鞘，进而出现类似多发性硬化的症状。一些受影响最重的病人只表现出轻微的呼吸系统症状。“这是以大脑受攻击为主的疾病。”Zandi说。

较少见的并发症包括周围神经损伤——也是吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome）的典型症状——以及Zandi称之为“乱炖”的症状，如焦虑、创伤后应激障碍等。类似症状在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）暴发期间也出现过，这两种疾病也是由冠状病毒引起的。但由于SARS和MERS的感染人数较少，相关数据也不多。

多少人？

临床医生不清楚这些神经系统症状有多普遍。7月发表的另一项研究[6]利用其他冠状病毒的数据估计了这些症状的发生率。影响中枢神经系统的症状至少出现在0.04%的SARS感染者和0.2%的MERS感染者中。鉴于全球已有2820万新冠肺炎确诊病例，这或意味着1~5万人出现过神经系统并发症。

但是，量化病例的一个主要问题在于，临床研究一般只关注住院的新冠肺炎患者，这些人通常需要重症护理。这个群体的神经系统症状发生率可能“超过50%”，巴西里约热内卢联邦大学神经生物学家Fernanda De Felice说。但关于轻症患者和没有呼吸系统症状患者的信息要少得多。

数据不足意味着很难判断为何有些人出现了神经系统症状，而其他人没有。这些症状是否会持续存在也不清楚：新冠肺炎导致的其他健康影响有的会持续好几个月，其他冠状病毒也会让感染者留下几年的后遗症。

感染还是炎症？

当然，对于许多神经科学家来说，最迫切的问题是大脑为何会受到影响。虽然这些疾病的模式相当一致，但根本机制尚未摸清，De Felice说。

解答这个问题将帮助临床医生选择正确的治疗方法。“如果是病毒直接感染了中枢神经系统，这些患者就需要用瑞德西韦（remdesivir）或其他抗病毒药物治疗，”Michael说，“但如果病毒不在中枢神经系统中，那病毒可能从体内清除了，我们就要用抗炎疗法治疗。”

搞错了会对病人造成伤害。“给不带病毒的患者使用抗病毒药物是没有意义的，给脑内还有病毒的人使用抗炎药物也很危险。”Michael说。

新冠病毒会影响神经元的证据非常清晰。Muotri团队专门构建了“类器官”——通过诱导人类多能干细胞分化成神经元形成的小块脑组织。

该团队在5月发布的一篇预印本论文[7]中表明，新冠病毒能感染这些类器官中的神经元，杀死一些神经元，并减少神经元之间的突触形成。在9月8日发布的一篇预印本论文[8]中，耶鲁大学医学院免疫学家Akiko Iwasaki和她的同事的似乎用人体类器官、小鼠大脑和一些尸检工作证实了这一点。不过，这种病毒如何抵达人类大脑的问题依然没有答案。

由于丧失嗅觉是一种常见症状，神经学家怀疑嗅神经是否提供了一种入侵路径。“所有人都担心有这种可能。”Michael说。但证据却与此相异。

5月末，西奈山伊坎医学院病理学家Mary Fowkes领导的一支团队发布了一篇预印本论文[9]，描述了对67名新冠肺炎死者的尸检。“我们在大脑中发现了病毒。”Fowkes说，电镜揭示了病毒的存在。但病毒水平很低，有时候无法检测到。此外，如果该病毒是通过嗅神经入侵的，相关脑区应该首先受到感染。“但我们根本没有在嗅球中发现病毒。”Fowkes说，事实是，脑内的感染面积很小，一般聚集在血管周围。

Michael赞同病毒在大脑中比在其他器官中更难发现的说法。虽然聚合酶链反应（PCR）的灵敏度很高，但这种检测往往找不到脑内的病毒，好几项研究都没有在包围大脑和脊髓的脑脊液中找到任何病毒颗粒（可见参考文献10）[10]。一个原因可能是脑细胞中很少表达ACE2受体——病毒用来进入人类细胞的蛋白[10]。

“中枢神经系统发生病毒感染的几率貌似很低。”Michael说。这说明临床医生注意到的许多问题可能是身体免疫系统对抗病毒的结果。

但这不能一概而论，研究人员还是要找出能可靠区分大脑病毒感染和免疫活动的生物标志物。就目前而言，这需要开展更多的临床研究、尸检和生理学研究。

De Felice说，她和她的同事正在计划随访从重症护理康复的患者，创建一个包括脑脊液等样本在内的生物库。Zandi说伦敦大学学院正在开展类似研究。毫无疑问，研究人员将要用上几年的时间为这些样本整理分类。虽然他们试图解决的问题几乎在每次疾病暴发时都会出现，但新冠肺炎带来了新的挑战和机会，Michael说，“1918年以来还没出现过如此规模的大流行。”

参考文献：

1.Paterson, R. W. et al.Brain https://doi.org/10.1093/brain/awaa240 (2020).

2.Kotfis, K. et al. Crit. Care 24, 176 (2020).

3.Moriguchi, T. et al. Int. J. Infect. Dis. 94, 55–58 (2020).

4.Zanin, L. et al. Acta Neurochir. 162, 1491–1494 (2020).

5.Varatharaj, A. et al. Lancet Psychiatry https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30287-X (2020).

6.Ellul, M. A. et al. Lancet Neurol. 19, 767–783 (2020).

7.Mesci, P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.30.125856 (2020).

8.Song, E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.25.169946 (2020).

9.Bryce, C. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.18.20099960 (2020).

10.Al Saiegh, F. et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 91, 846–848 (2020).

11.Li, M.-Y., Li, L., Zhang, Y. & Wang, X.-S. Infect. Dis. Poverty 9, 45 (2020).

原文以How COVID-19 can damage the brain为标题发表2020年9月15日的在《自然》新闻特写版块

本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），作者：Michael Marshall