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2020-09-11 19:24
科幻片里的人造器官,已经成真了吗?

本文来自微信公众号:biokiwi(ID:biokiwi),作者:无奶树,题图来自:电影《战斗天使:阿丽塔》


说到人造器官,你会想到什么?


比如是科幻小说鼻祖,1818年出版的《科学怪人》中,弗兰肯斯坦用各种器官拼成的“怪物”:


原版小说的内页插图(图源:Wikipedia)


或者你也会想到仅靠大脑,其他器官都可以人造的《战斗天使:阿丽塔》里的情节:


《战斗天使:阿丽塔》


人造器官,这种听起来玄之又玄的东西,怎么看都肯定是在小说电影里才会有嘛!


其实我们已经离实现越来越近了。


人们为了医学上能更好地治愈病人,已经在替代器官这条路上探究了上百年,从最早的器官移植,再到近十几年来人造器官的逐渐完善,再到近年来通过干细胞培养形成类器官。


科幻,也许即将成真。


器官移植:供不应求,任重道远


其实用“换一个”的方法治疗病变或者坏死的器官这样的想法很早就有了,根据(不准确的)考证,器官移植的想法可以追溯到千年前,但千年来却一直没有实现。


1904年,亚历克西斯·卡雷尔(Alexis Carrel),一位意气风发的天才医生,怀揣着自己发明的血管缝合方法,开始尝试把一只小狗的心脏转移到另一只小狗身上。


实验很成功,心脏成功转移。但是两小时后,小狗死了。


亚历克西斯·卡雷尔(图源:Wikipedia)


卡雷尔百思不得其解:明明自己的手术没有问题,即使在几年前人的心脏大血管破裂了,也能很好的缝上,但为什么在心脏转移时小狗还是死了呢?


后来他又试了肾脏、脾脏、甲状腺、肠道、耳朵……能试的都试了,但是这个问题却仍然没有得到很好的解决。


其实直到他十年后获得诺贝尔奖,再到第二次世界大战结束,这个问题仍然悬而未决。


这个问题就是器官移植导致的免疫排斥反应,即移植排斥。


移植排斥解析图(翻译自:Carla Shaffer | AAAS)


所谓移植排斥(具体过程见上图),其实就是身体在接受器官时,因为这个器官不是自己的,就会当作是危险的敌人,触发免疫反应来攻击,而虚弱的病人往往又承受不住这样的攻击,会有很高的死亡危险。


而后到了1954年,约瑟夫·默里(Joseph Murray)医生成功实现了肾脏移植,患者移植后还健康地生活了八年(此前30天已经是极限了)。而成功的秘诀是:捐献者和患者是同卵双胞胎,也就说他们俩基因一样,所以没有发生免疫排斥问题。


1954年的那次成功的器官移植手术现场(图源:Brigham and Women’s Hospital)


到了20世纪60年代,科学家和医生们开始逐渐意识到:也许是免疫的问题导致了器官移植的失败,进而在器官移植的过程中引入了免疫抑制剂,通过抑制免疫系统来实现器官移植。


也正是免疫抑制剂的不断改善,从肾脏、肝脏,再到心脏移植,手术不断成功,到了近几十年器官移植的手术也逐渐完善成熟。


但这还是存在问题——器官来源


器官移植的来源最主要,最符合伦理道德的来源是器官捐献,而以我国为例,2018年的器官捐献数量达到了6302例,这也已经是世界第二高的水平,但是实施器官移植手术却达到20000例。


除此之外,等待着器官移植的家庭更是数不胜数,比如香港卫生署的呼吁器官捐献中就提到,“每天有超过两千名病者”在等待捐赠的器官。


在还没有完善的法律规范前(2014年以前),我国器官移植的数量就已经达到非常高的水平(紫色指肾脏移植,蓝色指肝移植,图源:Lancet | Huang J, et al.)


而为了应对这个问题,科学家们开拓出了两条截然不同的道路:


一种解决思路是使用其他生物的器官进行移植,但是人与人之间就已经有如此强烈的免疫排斥了,这要是跨越物种差异还得了?而且生物,尤其是和人最相似的黑猩猩,数量远远少于人类,只能探究更合适的物种(比如猪)


而另一条路,就是人造器官。


人工器官:新的篇章已经开启


其实人造器官的研究历史也没有比器官移植晚多少。


早在20世纪40年代,透析仪就已经被发明,并被用到了肾脏有障碍的患者的生命维持上,由此也打开了人工器官的大门——使用机器可能可以替代原有的器官功能。


肾透析仪(左图)与肾脏的尿液形成(右图)对比


而后几十年,心脏、肺、肝脏、胰腺也依次出现了可以进行短暂替代的人工器官。


但是,这些器官终究只是相对简单的构造,远远达不到完全替代原有器官的效果,比如肾透析仪就会给肾衰竭患者带来更大的痛苦。而且器官移植存在的移植排斥问题仍然难以消除。


比如研究最多的人工心脏,可以通过电池续航进行泵血,来使得血液循环,进而发挥替代人造心脏的作用,并且往往设计能达到5~10年的使用期。


但是机器会发生老化,同时心脏的泵血也不是简单的规律跳动,而是会根据身体的状况进行调整,比如剧烈运动时心脏就会加速跳动。而人工心脏还做不到这一点。


市场现有的临时人工心脏SynCardia示意图,可以看到使用者还需要外挂一台泵为自己的心脏提供能量(图源:syncardia.com)


但显然科学家不会为此难倒,新的思路也已经出现:既然无法完全人造,那加入一点生物的因素呢?


于是3D打印结合干细胞的方法应运而生。


3D打印,可以利用各种可能的材料,通过精确的设计实现一个完整的模型、支架或者结构的重现;


而干细胞,通过对细胞进行诱导,可以为器官提供人目前所未知的种种生物化学反应,并且细胞取自患者,自然也可以避免前面提到的移植排斥的问题。


这二者结合的成果,3D生物打印,就可以通过3D打印构建出支架,再将细胞也“打印”上去,在移植过程中细胞生长,同时支架又可以维持形态。


利用3D生物打印产生的人造耳朵(a、b),心脏瓣膜(c)以及支气管(d)(图源:Engineering | Yan Q, et al.)


但这个方法的缺陷在于,只能完成比较简单的结构,器官这种复杂的大结构就很难实现。


因此有的研究的想法更加“异想天开”:直接将细胞“打印”到身体上。把细胞按照一定的排布,“打印”到器官出现问题的地方,进而避免了重新构造一个完整的新器官的难题。


但是组织伤口和病变区域都是随机的,因此打印的方式也很难设计,前路还很漫长。


从A到C展示了这种原位3D生物打印的进展:从在组织体上“打印”,再到实验动物上进行“打印”,最后到未来可以实现在手术里对着人进行“打印”(图源:Trends in biotechnology | Ozbolat I T)


但是,我们也在见证着新的篇章逐渐开启的一幕。


类器官:科研利器远未临床


既然引进了干细胞,那么是不是也有可能直接就用干细胞培养成一个器官呢?


虽然技术尚未成熟,但已经在路上了——类器官(organoids)


干细胞在受到一些调控因子影响时,就会开始分化成各种各样的新的细胞。干细胞就好比一辆火车,它的面前有好多条路可以选择,而调控因子这个引路员把闸道一掰,细胞就会朝着某一个方向前进分化。


而在加入不同的调控因子之后,细胞分化逐渐复杂,再加上空间上的引导,就可以形成一个三维的“粗糙”的结构,也就是类器官。


可以看到不同的调控因子可以指引细胞分化成不同的组织(图源:Cell | Clevers H)


而不同于前面提到的几种方法,这个方法最大的特点是——它可能可以创造“大脑”


原理类似,通过细胞的分化和引导,就可以生成大脑的各种神经元和胶质细胞;也可以构建出大脑内部的白质和灰质,以及灰质的分层结构;甚至可以模拟大脑的神经元迁移……


论一个干细胞怎么养成一个类脑体(brain organoids,图源:Science | Paşca S P)


听起来似乎又是激动人心但是又有些令人害怕,各种科幻里才有的问题似乎也呼之欲出:创造大脑?它会不会有思想?以后是不是……


但其实还远未到那个时候。


正如我们前文是创造带引号的“大脑”,这个只是最简单的类脑体,真正的大脑形成还是一个复杂的谜题,即使是最简单的器官结构,培养出来的也远远达不到器官移植的目标。


当前类器官最大的意义还不是器官移植,这可能要至少十几年后才能实现。而当下最大的意义是科学研究。


科学家有了模仿人体的类器官,就可以不止是从小白鼠上去验证科学问题了——类器官既然可以模拟真实的人体器官,那岂不是最佳的实验素材?


最好的一个例子就是最近的新冠疫情。


新冠病毒的感染除了造成严重的肺部损伤,还可能对胃肠道、肾脏造成伤害,但是利用实验动物很难确定病毒怎么感染到其他器官的。


而借助类器官,科学家就逐步发现了病毒感染的位点,也可以评估病毒对其他器官造成的伤害。


新冠病毒(图中白色部分)感染肠道类器官(图源:Nature | Joep Beumer)


而像我们前面夸张化提到的类脑体,其实研究更是困难重重:现阶段的研究显示它本身的组织和真正的大脑仍然差距甚远。甚至从类脑体中得到的诸多实验结论,可能和实际大脑的情况完全不同。


前两天发表的一篇评论文章就提到,当前的类脑还远远不能成为脑科学研究的依据,还需要以动物模型以及死亡后的人脑组织作为金标准进行互补,才能研究更复杂的生物问题。


类器官为现阶段科学研究提供了巨大的帮助(翻译自:Cell Stem Cell | Bhaduri A, et al.)


虽然不管是3D生物打印,还是类器官,还远远没有得到真正的临床应用。但是这样的一些科研进展总能给人一种心头一震的震撼:原来科幻已经快成为现实了。


现在再想想人造器官,你觉得未来会是什么样子呢?


参考资料

李清晨,这位诺奖得主一生中最大的错误,大概是死得「太晚了」. 知识分子, 2020.6.8. http://www.zhishifenzi.com/news/depthview/9428?category=depth

Organ transplantation, Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Organ_transplantation#History

我国人体器官捐献数量居世界第二, 人民日报. http://paper.people.com.cn/rmrb/html/2019-11/28/nw.D110000renmrb_20191128_5-04.htm

Huang J, Mao Y, Millis M. Government policy and organ transplantation in China[J]. Lancet (British edition), 2008, 372(9654): 1937-1938.

Biomaterials, artificial organs and tissue engineering[M]. Elsevier, 2005.

Yan Q, Dong H, Su J, et al. A review of 3D printing technology for medical applications[J]. Engineering, 2018, 4(5): 729-742.

Ozbolat I T. Bioprinting scale-up tissue and organ constructs for transplantation[J]. Trends in biotechnology, 2015, 33(7): 395-400.

Clevers H. Modeling development and disease with organoids[J]. Cell, 2016, 165(7): 1586-1597.

Paşca S P. Assembling human brain organoids[J]. Science, 2019, 363(6423): 126-127.

Bhaduri A, Andrews M G, Kriegstein A R, et al. Are Organoids Ready for Prime Time?[J]. Cell Stem Cell, 2020, 27(3): 361-365.


本文来自微信公众号:biokiwi(ID:biokiwi),作者:无奶树

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