没有疫苗的丙肝，能在2030年消失吗？

本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：Tadpole，头图来自：视觉中国

2020年诺贝尔奖的头炮早已打响——生理学或医学奖颁给了哈维·阿尔特 （Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿 （Michael Houghton）以及查尔斯·赖斯 （Charles M. Rice），以表彰他们在发现丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）过程中做出的卓越贡献。

2020年诺贝尔生理学或医学奖得主 | 诺贝尔奖官网

也许是受到今年特殊情况（新冠疫情）的影响，2020年诺贝尔生理学或医学奖并不像多数科学媒体预测的那样，颁给免疫学或细胞生物学等领域；而是将目光投向了另一种 RNA 病毒——丙型肝炎病毒（HCV）。

关于 HCV 的发现历程，以及三位优秀学者与之相关的成就，在公众号“知识分子”的《丙型肝炎｜三科学家获2020年诺贝尔医学奖》一文中已经讲述得相当详尽。

3位学者在 HCV 发现中做出的贡献，依次是Alter发现了输血中的未知新病毒、Houghton分离得到病毒的基因组以及Rice证明了丙肝病毒可以导致肝炎 | 诺贝尔奖官网

也正如诺贝尔官网对于该奖项的描述一样，HCV 的发现也是人类在与病毒疾病抗争历史上里程碑式的成就。正是对 HCV 的发现和了解，才能够推出诊断试剂，进而在全球范围内消除输血后肝炎传染；以及使得随后针对 HCV 抗病毒药物研发的成功成为可能。

和其“兄弟”病毒——甲肝病毒、乙肝病毒不同，丙型肝炎（丙肝）病毒的变异能力更加突出，进而导致如今仍未出现成功的丙肝疫苗。

但在2020年，也就是今年，世界卫生组织（WHO）在世界肝炎日给出了一个充满希冀的主题——“没有肝炎的未来”。

2020年世界肝炎日主题 | 世界卫生组织官网

陷入“疫苗”僵局的丙肝

在中国，丙肝受重视的程度可能不如乙肝。但自1989年被首次发现以来，HCV 在世界范围内一直如同“瘟神”一般，夺取无数人的生命。基于丙肝的流行状况分析，HCV 的全球感染率约为1%，意味着7100万左右的人群感染有 HCV。

电子显微镜下的丙肝病毒，直径只有50nm，却造成了巨大的伤害 | 洛克菲勒大学丙肝研究中心

正如病名描述的那样，HCV 会对肝脏造成急性或慢性感染，其严重程度从仅数周的轻微症状到终身严重疾病都有可能。不仅如此，慢性丙肝患者还容易发展成为肝硬化或原发性肝癌；据 WHO 估计，2016年约有39.9万人因此丧生。尤其是在美国，丙肝致死人数甚至超过艾滋病等60多种传染病的总和。

HCV 主要通过血液传播或母婴传播，因此相比于会经由空气传播的新冠病毒而言，检测、诊断、并切断传播途径要容易一些。但对于公共卫生和医疗资源匮乏的地区，要想做到这些也并非易事。

丙肝病毒多样的传播途径 | 美国CDC

如果有疫苗给予人们对 HCV 的免疫力的话，局面可能会大相径庭。

但事实上，从 HCV 被发现开始，科学家们就开始致力于相关疫苗的研制，但至今仍未成功。HCV 基因变异程度高、难以大规模培养、动物感染模型缺乏等特点，让其疫苗研发工作困难重重：

“基因变异程度高：HCV 有8种基因型、67种基因亚型，其间核苷酸差异高达30%~35%，且其复制过程中容易出现大量突变；

大规模培养难度大：难以通过体外细胞培养分离 HCV，更别说量产也得到灭活/减毒疫苗原料（直到1999年才得以实现 HCV 在体外的稳定复制）；

逃脱宿主适应性免疫反应：HCV可以通过引发非中和抗体应答等多种策略破坏宿主免疫系统原有的效率；

动物感染模型缺乏：HCV 仅感染人类和黑猩猩，但如今的实验动物伦理禁止使用黑猩猩开展实验，故丙肝疫苗研发缺乏可用的实验动物模型……”

得益于对 HCV 更加深刻的了解和各种新型疫苗技术的出现，丙肝疫苗的研发工作重新焕发生机。重组腺病毒载体疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗等多种类型的疫苗也都在实验室研究或临床试验的过程中。但遗憾的是，目前还未出现能够称得上“OK”的丙肝疫苗。

各种技术类型的丙肝疫苗研发情况，可以看到虽然均有不错的进展，但都未能抵达实现的终点| Naderi et al. 2014

另一方面，疗效惊人的丙肝特效药似乎让疫苗略显“鸡肋”，也让不少企业打消了投入研制疫苗的想法。

接近完美的丙肝特效药

尽管 HCV 有不少令科学家头疼的特点，但它也有“弱点”，或者说——“突破口”。

作为 HCV 感染的主要器官，肝脏通过口服的形式就可以给药治疗；且在感染过程中，HCV 通常不会进入细胞核，而只是存在于细胞质当中。这意味着，让丙肝患者完全消除 HCV 是可能的。

从上个世纪90年代使用干扰素α（IFN-α，一种抗病毒蛋白）治疗开始，人类在与 HCV 的这场斗争中有了回应。遗憾的是，IFN-α 虽然能够治愈丙肝患者，同时也会留下不少后遗症和容易复发的隐患。

21世纪初，HCV 在体外细胞中稳定复制的实现、以及 HCV 完整感染周期的揭晓，让丙肝药物的研发进入快车道。

丙肝病毒的侵入过程，通过对具体过程的了解就可以针对性研发打断其复制入侵的新药 | Tellinghuisen T L, et al.

以 HCV 的非结构蛋白作为靶点的药物先后出现，并取得不错的疗效。针对 NS3 蛋白的BILN 2061、针对 NS5B 的索非布韦（sofosbuvir）、针对 NS5A 的达卡他韦（daclatasvir）等药物陆续登场亮相，最终使丙肝的治愈率达到95%~100%。

有了这些特效药，2030年消灭肝炎的目标是否能实现呢？

答案依旧是模糊的、难以确定的。以丙肝为例，要想利用这些药物治疗、控制、清除人类群体中的 HCV，就需要进行大规模的诊断筛查，找出那些隐藏的慢性丙肝患者；并降低药物原本高昂的价格、或提供补助。但要实现以上目标并不容易，尤其是在一些发展中国家和不发达地区。

以美国为例，根据2013-2016年数据，每年有240万人患有丙肝，但只有一半人知道自己有丙肝，更不用说其他发展中国家了 | 美国CDC

同理，其他类型肝炎的疫苗接种、诊断治疗等问题也需要巨大的投入才能完成。那么回到标题给出的问题——没有疫苗的丙肝，在2030年能够消失吗？

目前已有的数据并不能给出确定的答案，但笔者认为是能够实现的。在 WHO 的带领下，不少国家和地区已经展现出完成该目标的决心；且针对容易变异的 HCV，类似流感病毒的多价疫苗也有可能在未来10年获得成功。

同为 RNA 病毒的新冠呢？

关于肝炎病毒，人类可能逐渐占得上风。可在新冠病毒（SARS-CoV-2）、艾滋病（HIV）等其它RNA病毒面前，人类依旧有些捉襟见肘。早在今年8月，联合国就发表过类似 “目前对抗新冠肺炎没有确定的特效药，也可能永远都不会有” 的观点。

biokiwi 在此前的文章《可能永远没有特效药了？》中简单解释过，关于新药研发背后严谨但复杂的过程；而同为医疗产品的疫苗也一样。

当然，这并不代表毫无希望。只不过在等待希望，或者万一希望落空的时候，检测、隔离、以及尽可能的治疗等公共卫生和疾病控制手段是更有效率的方式；而中国在这方面可以算得上是优秀的典范了。

检测、隔离并治疗新冠肺炎患者、追踪并隔离其密切接触者，告知、授权和倾听社区建议。而对于公众来说，社交距离、佩戴口罩、经常洗手以及安全地咳嗽等方式，可以有效地避免疾病传播，帮助疫情的控制和缓解。—— WHO 

而且回顾从2019年年底新冠病毒出现至今，不到一年的时间，多种技术路线的疫苗和药物都已进入临床试验阶段，这正是生命科学和医学的进步带来的，让人类面对未知的疾病不至于束手无策。

疫苗、药物、隔离，最终总有一种或几种策略能够帮助人类克服新冠这个难关。

参考资料：

[1]Duncan JD, Urbanowicz RA, Tarr AW, Ball JK. Hepatitis C Virus Vaccine: Challenges and Prospects. Vaccines (Basel). 2020;8(1):90. Published 2020 Feb 17.

[2]Naderi M, Gholipour N, Zolfaghari MR, Moradi Binabaj M, Yegane Moghadam A, Motalleb G. Hepatitis C virus and vaccine development. Int J Mol Cell Med. 2014;3(4):207-215.

[3]Hepatitis C, World Heath Organization. 27 July 2020.

[4]"Hepatitis C Questions and Answers for the Public | CDC". 10 September 2019.

[5] Lombardi A, Mondelli MU (March 2019). "Hepatitis C: Is eradication possible?". Liver International. 39 (3): 416–426.

[6]李晨阳. 诺奖得主都没做出的丙肝疫苗，难在哪儿？中国科学报. 2020, 1006.

[7]Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell, 2016, 167(1):12-15.

本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：Tadpole