世界首例猪肾脏移植给人类，为何猪是理想的器官来源？

本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：纪十，原文标题：《异种移植里程碑！人从猪身上成功移植肾脏，为何猪是理想的器官来源？》，头图来自：视觉中国

昨天，美国各大媒体报道纽约大学朗格尼医学中心的研究员将猪的一个肾脏成功注入到人体内，并正常工作54个小时，期间未引起强烈的免疫排斥问题。

随着器官移植的需求逐渐旺盛，人类逐渐从动物身上寻找合适的器官，这也被称为异种器官移植。

上图为即将移植到人体的猪的肾脏，图片来自NYU

此次移植的器官并非普通的猪，而是经过基因修饰的猪，尽管试验是在人身上进行，但他是一位脑死亡的志愿者。在经过两个小时的移植手术后，研究人员发现人体连接了猪的肾脏后，其产生的尿液和其中的成分“正常且与人类肾脏移植的结果相当”。

尽管异种器官移植近年发展势头很劲，但是部分学者尤其是免疫学家并不看好这一领域，异种器官带来的免疫排斥问题太复杂，很多仍旧未知。

本为为大家介绍异种器官移植的来龙去脉以及存在的问题。原文始发于“科普中国”。

一、人体的“零部件”坏了，该如何维修

生命之初，人是健康而快乐的。那时候的身体各项机能完好，如同一辆刚买来的新车，只需要给油就能快速行驶，但随着年龄的增长，新车变旧车，免不了我们停下匆忙的步伐，对其进行修修补补。

修补人体的“零部件”与维修汽车有区别吗，其实差别很大？汽车坏了，我们可在维修点对其进行修补或直接更换，例如轮胎老化，我们可换一个新轮胎；油箱漏油，我们可对油箱修补，或者干脆换一个，甚至发动机坏了，我们也可以对其进行维修或替换。

换成人是否也同样成立？答案只是部分肯定。随着现代科学的进步，人类解决医学问题大为提高，目前人身上还有诸多“零部件”不可更换，虽然我们已从皮肤到关节，甚至心脏都可以进行移植，但还是有诸多部位不可更换，例如头颅，近年来，有关头颅移植的话题议论纷纷，虽然在小鼠或猴子身上曾实现过头颅移植，但它们仅存活很短的时间，算不上成功。意大利卡纳维罗医生一直想将其应用于人身上，显然这一手术极具风险。

另一个显著不同的是，人体器官的移植需要考虑移植的器官与其他器官协调，以及与受体（需要移植器官的一方）的血液循环系统和免疫系统相匹配，否则移植的器官很容易引起强烈的免疫排斥反应而坏死，甚至造成器官移植的受体死亡。这与汽车的零部件维修大不一样。

随着全球各国老龄化的到来以及医学技术的进步，器官移植需求进一步加大。器官移植可以分为三类：自体移植、同种移植以及异种移植。

所谓自体移植，是通过将组织和器官从身体的一个部分移植到另一部分，例如我们常见的自体皮肤移植。这种移植不受免疫排斥的影响；同种移植，移植发生在同一物种不同个体间，由于不同个体在免疫系统上存在差异，所以同种移植在手术时需考虑免疫排斥反应；异种移植，即器官移植发生在不同种类的物种之间，通常来说这两个物种亲缘关系（进化上的种属关系）较近，否则移植的器官难以成功。异种移植也会有强烈的免疫排斥反应发生。

研究者从基因修饰的猪身上，取出的肺，图片来自nature.com

以上三种不同的器官移植类型，会带来生理功能不匹配、新的传染病以及移植排斥等方面的风险，前两个风险，我们较容易控制，但免疫排斥仍是器官移植，尤其是异种器官移植的难点。通常情况下，接受器官移植的个体需要服务免疫抑制剂，如环孢素、皮质类固醇、硫唑嘌呤等，这些药物无一都指向了器官移植受体的免疫细胞，抑制剂通过抑制淋巴细胞的活化或增殖，从而抑制器官移植过程中的免疫排斥反应，增加器官移植成功的概率。

二、“维修”人体的零部件从何而来？

但紧接着我们会面临另一个问题，这些器官从何而来？目前，器官移植供体在世界范围内都比较紧缺，显然单靠从人身上获取，难以满足市场需求，这必须从其他物种身上获得对器官的需求。这就是我们今天讲述的重点内容，如何进行器官的异种移植?

异种器官移植早在现代医学技术出现前，就存在于具有先见的医生脑海中，但是这一想法在当时过于前卫，以至于最后均已失败而告终。最早的异体器官移植手术可追溯到大约300年，那时候没有动物临床试验一说，医生一上来就开始在患者身上进行实践，所以失败率高，死亡风险大。但是这些先行者的实践仍具价值，因为他们启迪后来者如何攻克异种器官移植面临的困境。

上世纪初，医生也加大了对异种器官的探索，一名叫Princeteau的医生，曾将兔子的肾脏移植到肾脏发育不全的小孩体内。随后，其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类器官的来源。

1984年，一名小女孩因为先天性左心室发育不全，而采用移植狒狒的心脏，但是在心脏手术成功移植后的第21天，小女孩还是以死亡告终，因为血型不匹配，狒狒携带罕见的O型血，与人类的O型血并不匹配。

这些尝试最终均以失败而告终，因为人体对异种器官的强烈免疫反应，足以让他们死亡。

通过在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一轮失败实验后，人类探索的步伐并未止步，来源丰富的猪自然而然受到人们的关注，并成为理想的器官供体来源。对于很多人来说，憨态可笑的猪是可能是宠物，也是人类肉食的主要来源，但在医学专家看来，猪会是理想的器官移植的主要来源。因为猪身上的很多器官大小，如心脏、肾等跟人差不多大小，这也意味着其发挥的功能作用，比较类似。但我们能否直接从猪身上取出相应的器官，移植到人身上呢，显然这样做是不行的。

人和猪身上的器官大小比较，图片来自nai500.com

这主要是考虑到两个方面的因素：第一、还是免疫排斥反应。我们身体中的免疫器官如同永不知疲倦的卫士一样，它们时刻检查身体中外来的成分，这些成分既可以是细菌、病毒，也可以是外来的器官、组织。如果移植的器官未经进行免疫同源化，很容易会引起我们自身的免疫细胞的杀伤，最终导致器官移植失败；第二、移植器官是否存在病毒，由于猪自身携带诸多病毒，其身上的器官同样携带有病毒。如果移植猪的器官，显然在一开始就因“剔除”病毒？接下来，我们该如何做呢？

三、如何让猪成为理想的器官供体来源

这就需要利用到当下生命科学领域，最为热门的一门技术：CRISPR/Cas9技术。我们须对其基因进行编辑，从而减少猪的器官携带病毒。哈佛大学医学院的乔治·丘奇（Geogre Church），不仅是华人天才科学家张锋的导师，同样也是另外一名年轻有为的华人科学家杨璐菡的导师。

 如何通过基因编辑技术实现安全的器官移植，图片来自eGenesis.com

杨璐菡与丘奇教授一起成立一家基因编辑公司eGenesis，该公司是一家专门通过基因编辑技术为患者提供安全有效的抑制细胞、组织或器官。通过CRISPR/Cas9技术，对猪的基因进行编辑，从而使其器官不携带相关病毒，成为理想的器官供体来源，解决全球范围内的器官短缺问题。

四、从异种器官移植到PDX动物模型的构建

由异种器官移植近年来在医学以及临床研究领域，衍生了一种非常有价值的动物模型，就是肿瘤移植模型（Patient-derived xenograft）。

通过在实验动物（通常是小鼠或大鼠）身上“种植”人体身上的不同肿瘤组织，从而在体外模拟肿瘤发生、发展过程，再通过给予这些疾病模型动物不同剂量以及品种的药物，从而找到最佳的药物治疗方案。

 人体的肿瘤组织移植到小鼠身上，构建疾病模型

与此同时，PDX动物模型为患者的疾病分子分型带来极大的推动，让医生能够给予更好的治疗方案，同时它们也推动了药物研发进程，通常新药研发出来，我们需要在人源化的PDX动物身上进行试验，从而取得药物的有效性数据。

这是发生在实验动物身上的“器官移植”，但是它与人类的健康息息相关。这些试验动物牺牲自己的健康，为正确诊断人类疾病带来福祉。

从猪身上获得人类所需的器官，虽然非常美好，但正如前文所述，异种器官移植风险极大，此次试验的初步成功，并不意味着研究者解决了所有问题，仍有很多科学难题以及巨大的伦理问题需要解决。

所以任何的器官移植手术需要慎重考虑，充分考虑其对患者的益处和风险，正如世界卫生组织表示：确保在批准移植之前，管理当局对任何临床实验或程序的风险和潜在益处，进行恰当的权衡。

本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：纪十