美国食药监局为啥多次延期CAR-T审批？

本文来自微信公众号：财健道（ID：ArtofWealthandHealth），作者：尹莉娜，编辑：杨中旭，原文标题：《重磅 | 传奇生物CAR-T暂遇波折，FDA延期上市并非首例》，题图来自：视觉中国

首款中国自主研发CAR-T出海之路暂遇波折。

北京时间11月2日凌晨4时，纳斯达克上市公司传奇生物（LEGN.US）发布公告称，收到美国FDA通知，其研发的CAR-T产品西达基奥仑赛（Cilta-cel），在美国PDUFA 的审批期限将由原定的2021年11月29日延期至2022年2月28日。

作为首款本土企业自主研发的CAR-T产品，Cilta-cel在全球上市进程备受瞩目。根据此次公告，此次延期原因与临床试验结果无关，主要系FDA需要更多时间审查公司提交的更新信息。

图/传奇生物官网公告

不过，这并非新药被FDA延迟上市审批的个例。此前，艾伯维（AbbVie）的阿达木单抗、阿斯利康的罗沙司他、武田制药的Eohilia等诸多重磅药物均曾经历延期，百时美施贵宝（BMS）的CAR-T疗法liso-cel也曾两度被延期。一方面，细胞疗法属于前沿新兴医疗技术，基于对保障安全性和有效性的考虑，监管方的审核更加趋于谨慎；另一方面，持续的新冠疫情对药品审批中现场检查等环节的影响无法避免。

首款自主研发CAR-T出海重磅新药延期上市

此前，Cilta-cel的出海历程一直较为顺利。

2020年12月21日，传奇生物与合作伙伴杨森公司（Janssen）宣布，向美国FDA滚动提交生物制剂许可证申请（BLA），用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

而在更早前的2017年12月，传奇生物便与美国杨森达成全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化Cilta-cel。美国杨森向传奇生物支付3.5亿美元首期付款及后续里程碑付款，创下当时中国药企对外许可首付款最高金额记录。后期杨森还将在研发、生产、管理和销售里程碑达成时向传奇生物支付相关款项。

在同年召开的ASCO大会上，传奇生物报告了一项正在中国进行的早期临床试验，结果显示35名既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在接受传奇生物科技试验性抗BCMA CAR-T细胞（LCAR-B38M）治疗后2个月获得临床缓解，客观缓解率达到100%。

Cilta-cel突出的临床结果，让来自中国的传奇生物脱颖而出，成为全球生物医药领域的一匹黑马。2020年6月，传奇生物在美国纳斯达克证券交易所成功上市，成为“中国CAR-T海外上市第一股”，Cilta-cel也成为最有可能进入国际市场的首个中国自主研发CAR-T产品。

FDA此前对Cilta-cel明确的PDUFA日期是2021年11月29日。根据美国国会1992年制定的《处方药使用者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），FDA向生产药品的厂商收取费用，从而提高药物的审评效率。FDA就每一项申请设置一个审批截止日期，在此之前FDA必须做出其审评决定，包括批准、不批准或补充资料。

但在Cilta-cel距离上市“一步之遥”的时刻，FDA做出了延期处理，根据传奇生物发布的公告，FDA的延期原因是：监管方“需要更多时间审查更新信息”。

FDA为何延迟PDUFA日期？

新药上市前延迟审批，在FDA历史上并不少见。

艾伯维（AbbVie）的“炸弹级”免疫药物修美乐（阿达木单抗）、阿斯利康用于治疗慢性肾病贫血患者的爱瑞卓（罗沙司他）等诸多重磅药物均曾经历延期。而据《财健道》了解，一般而言，FDA推迟PDUFA 日期可能有三种情况。

一是要求补充数据，包括临床数据/非临床数据。

二是要求补充信息，指的是除数据以外的其他重要信息。而对于补充信息FDA需要额外时间进行审查。此前BMS的CAR-T疗法liso-cel的两度延期亦是相似情况，而其目前已成功上市。

三是数据本身有问题，FDA否决受理。罗沙司他当时便是因为篡改临床数据，被FDA要求进一步澄清数据分析，该药物至今未能在美国获批。

从传奇生物公告提供的信息来看，FDA并没有提出任何额外的临床数据要求，仅强调了需要更多时间对新提交的信息进行审查。尽管2021年5月Cilta-cel因其优异的临床数据所显示的出色疗效被FDA给予BLA优先审评资格，FDA仍未因此放宽审查的标准和尺度。

可以推测的是，一方面，细胞疗法属于前沿新兴医疗技术，细胞药物的特殊性带来的审查的复杂性远超传统药物，每一个环节慎之又慎，不容有失。随着申请上市的细胞治疗产品不断增多，基于对保障安全性和有效性的考虑，监管方的审核更加趋于谨慎。

另一方面，新冠疫情因素似乎也成为2020年以来新药上市审批延期的重要原因。首先，FDA的监管审核资源必须优先向新冠治疗相关药物和疫苗等倾斜；其次，审查程序中一些需要现场确认的环节也因为旅行限制等不可避免地遇到阻碍。

此前BMS针对CAR-T疗法推迟审批发表的声明显示，原因是“由于与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行相关的旅行限制，FDA无法在当前的审查周期内对位于德克萨斯州的第三方生产设施进行检查。因此，FDA将推迟对BLA的行动，直至检查完成。”

由此可以看出，对监管方而言，无论对于生物创新药还是传统药物，药物的安全性和有效性始终是产品上市审批过程中关注的焦点。

总缓解率98%，复发难治MM患者的希望

FDA此次延期不涉及临床数据层面，也就是说，Cilta-cel的临床试验结果还是被FDA认可的。

作为一种靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法，Cilta-cel用于治疗多发性骨髓瘤 （multiple myeloma，简称MM）。MM是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，传统疗法难以治愈且大多数患者复发，29%的患者在确诊后一年内死亡。

数据显示，美国每年有超过3.2万例新发病例，全球约有16万例。患者中位生存期约为5年，大多经过4线及以上治疗。这意味着，MM患者仍有巨大的临床需求未被满足。

而CAR-T疗法的出现，为复发难治的MM患者打开了一扇新的生命窗口。与过去的口服、注射药物或化疗方案不同，它是直接提取患者自身的免疫T细胞，将其在体外进行改造，大量复制后再输到患者体内，以达到杀灭癌细胞的目的。 

根据传奇生物今年6月1日公布的最新研究进展，在先前接受过多种疗法（过度预治疗）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，Cilta-cel的多项关键临床数据显示出卓越的抗癌活性。

在中位18个月的长期随访中，其客观缓解率（ORR）达到了98%，即98%的患者均有效果。其中，80%的患者达到严格的完全缓解（SCR），有66%的患者存活且疾病无进展。

事实上，经过两次BLA申请与审评，在今年3月27日FDA批准了由BMS和Bluebird合作开发的，首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法 Abecma（ide-cel），用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，而该药物的总缓解率（ORR）为72%，28%的患者达到了严格的完全缓解。

目前，传奇生物Cilta-cel在中国的临床试验也正在开展当中，并获得了中、美、欧三地“突破性治疗药物”/优先审批药物认定。

据10月18日传奇生物在其首届研发日公布的Cilta-cel的最新临床开发计划，Cilta-cel已经启动一项II期临床试验，在接受过1-3种前期疗法治疗的MM患者中评估Cilta-cel的效力，同时两项关键性III期临床试验已经启动，旨在评估Cilta-cel作为一线疗法和二线疗法治疗MM患者的潜力。

图/传奇生物研发管线

在此次传奇生物的公告中，其首席执行官兼首席财务官黄颖博士谈到：“我们和合作伙伴Janssen将与FDA保持密切合作，以促进对Cilta-cel的BLA进行有效和彻底的审查，我们坚定地相信Cilta-cel将为复发性和难治性多发性骨髓瘤患者带来希望，我们致力于尽快为全球患者提供这种疗法。”

如果在后续审批顺利的情况下，Cilta-cel将有望成为继Abecma之后，全球第二个靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法，并有望成为进入发达国家市场的首个中国自主研发的CAR-T产品。

本文来自微信公众号：财健道（ID：ArtofWealthandHealth），作者：尹莉娜，编辑：杨中旭