本文来自微信公众号：量子位（ID：QbitAI），作者：金磊、明敏，头图来自：视觉中国

CRISPR-Cas9这把“基因剪刀”，到底该归谁？

针对这场旷日持久的“拉锯战”，美国专利商标局做出了最新裁决——

张锋团队击败诺奖得主，拥有优先权。

换言之，此次判决承认了张锋所在的Broad团队，是第一个发明CRISPR-Cas9来编辑人类细胞并用于制造药物的团队。

图片来自：MIT

而与之争锋的CVC团队，即便有着两位诺奖得主（Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier）坐镇，依旧失利于此次判决。

要知道，此前她们正是因为在CRISPR-Cas9方面的突出贡献，而获得2020年诺贝尔化学奖。

当时也有许多人对于张锋无缘诺奖而唏嘘不已。

但这一次，美国专利商标局对此给出的理由是：

CVC未能提供充分、有力的证据，证明他们领先于Broad团队。

因此，拒绝CVC关于不公平行为的论点，拒绝CVC在本诉讼中涉及的权利要求。

这也就意味着，张锋所创立的基因编辑公司Editas Medicine，可以在美国可获得涵盖所有人类细胞的CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a的基因编辑专利。

相对的，这项裁决对于CVC团队所在的加州大学伯克利分校来说可谓是损失惨重。

外媒对此评价道：

其在美国的许可收入可能损失1亿至100亿美元。

“基因剪刀”，为什么判给了张锋？

下面，我们来看一下专利判决书中的具体内容。

上诉委员会判定，在“CRISPR-Cas9于真核细胞中的应用”这一专利上，CVC团队与之相关的9项技术不再具有专利权。

判决书中表示，争论的焦点在于“谁先发明了CRISPR-Cas9系统中在真核细胞应用中的单向导RNA”。

这种单向导RNA上携带一种酶，是靶向编辑DNA、影响基因表达的关键。

更重要的是，在真核细胞中的基因编辑对开发人类药物的影响十分深远，这也是此次专利之争为什么会引起广泛关注的原因之一。

比如肥厚型心肌病、镰状细胞性贫血等遗传疾病的治疗，都受到CRISPR技术的影响。

全球众多生物技术、制药公司都在使用CRISPR作为核心技术开发新疗法。

由此，受到这次专利之争的影响，许多此前从CVC方面获取专利使用权的公司，将必须重新与Board方面重新签订协议。

这将是一笔巨大的损失。因为这些企业在此前的临床试验中已经取得了突破，之后的专利授权费可能会水涨船高。

当然还有目前最直接的影响——股价。

比如与诺华、再生元都有合作关系的Intellia公司，此前就是与CVC方面获取专利许可，目前它们的股价已经下跌19.22%。

但如果此前“押注”Board团队，局面就会是另一种形态了：

与Board方面获取专利许可的生物技术公司Editas Medicine Inc.，则在周一收盘前股价上涨17%。

不过这场漫长的专利之争，还只是暂时性地画上了句号。

因为这次胜诉只意味着CVC团队之后不可以干涉Board在美的专利使用权，其他地区的专利到底属于谁，还并没有尘埃落定。

事实上，在欧洲方面CVC团队或许略胜一筹。

截至2018年，欧洲专利局已经正式授予给CVC坐镇的Emmanuelle Charpentier两项关于CRISPR-Cas9的专利。

一场持续数年的“专利战”

这场“专利战”所围绕的一个核心技术，便是CRISPR-Cas9。

CRISPR，是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇规律间隔短回文重复序列）的缩写。

简单来说，CRISPR是微生物体内的一种天然“免疫系统”，当病毒侵入细菌的时候，就可以通过它来产生“记忆”。

CRISPR最早是在20世纪80年代，由日本科学家发现。

直到Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna找到了Cas9这种蛋白（链球菌用于免疫防卫的酶）之后，其基因组编辑工具的巨大潜力才逐渐被挖掘出来。

这是因为酶在基因编辑的过程中，相当于一种“分子剪刀”，可以在特定的位点切断双链DNA。

在DNA断裂之后，细胞会对断裂位点进行修复。

但在此之前，科学家们在这个过程往往会遇到一个痛点，那就是每修饰一次基因，就需要针对想要修饰的DNA序列设计一种新的蛋白。

而Cas9就不一样了，它会用RNA来引导自己，在DNA上不停“扫描”，直到找到正确的位点。

于是，她们便做出了这样的设想：

可以将这些RNA分子设计成一条gRNA。

一套由一个蛋白质和一条gRNA组成的系统，就足以成为一个强大的基因修饰工具。

通过实验，她们的设想还真的取得了成功——成功在试管和细菌体内实现了CRISPR的基因编辑。

于是在2012年，Charpentier和Doudna便将CRISPR-Cas9的研究成果在Science上公诸于众。

或许以她们的实力，实现CRISPR在动物体内的基因编辑只是时间问题。

而一上升到动物这一层面，这个技术便可以在医疗（探索艾滋病、阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病的治疗方法）、科研、农业等领域完全铺展开来，大展拳脚。

换言之，其他人便很难再去染指CRISPR的核心利益。

就在这时，张锋所带领的团队于2013年同样在Science上发表论文，并宣告：

成功利用CRISPR系统编辑了动物的基因。

也就是说，前者解析了工作原理，后者则是将它应用到了哺乳动物身上。

二者所做出的工作对业界产生的影响力都极为轰动。

但在奖项方面，张锋团队却属于较为“失意”的一方。

例如2020年的诺贝尔化学奖，便颁给了Charpentier和Doudna，张锋与之无缘。

而更早的，像2020年度的沃尔夫奖生物学奖、2016年阿尔珀特奖、2015年科学突破奖，也均是颁给了Charpentier和Doudna。

不过张锋团队在专利上，所得到结果却截然不同。

Charpentier和Doudna是在2012年5月提交了专利申请，而张锋团队则是在同年12月提交。

毕竟CRISPR-Cas9背后的商业价值可谓是不可估量，这场“专利拉锯战”也就逐渐拉开了序幕。

2014年，美国专利商标局先批准了张锋团队的专利申请。

这下，Charpentier和Doudna所在的CVC团队就不乐意了——“我们先发现的CRISPR-Cas9，专利也是先提交的”。

于是在2016年，CVC团队便向美国联邦法院上诉，但结果却是被驳回。

而到了2017年，美国专利商标局给予了张锋团队在这场“拉锯战”中，极为关键的判决：

批准专利不做更改。

时至今日，美国专利商标局最新裁决，依旧是倾向于张锋团队。

……

可以说，张锋团队虽然在奖项“失意”，但在专利上却是“得意”的一方了。

张锋是谁？

那么这次事件的主角——张锋到底是谁？

图片来自：McGovern Institute, MIT

张锋，1982年出生于河北石家庄，11岁随家人移居美国。

2004年，张锋于哈佛大学本科毕业，2009年在斯坦福大学获得化学及生物工程学博士学位，师从光遗传学之父卡尔·迪赛罗丝。

在研究生阶段，他便与团队一起开发出了利用光激活大脑神经元的技术，揭示了精神分裂症、双相情感障碍等疾病的根源。

最负盛名的当然还是他在CRISPR方面的工作。

2011年，在一次学术会议上，张锋听到了关于CRISPR方面的研究，当时这一技术的相关文献不多，关注的应用场景是CRISPR是否能帮助生产出更好的酸奶。

在后来的采访中，张锋透露他当时便想到：

我们能让它在人类细胞中工作吗？

由此，也就开启了张锋在CRISPR方面的多年探索。

2013年，其名震业内的成果《利用CRISPR/Cas系统进行多重基因组工程》在Science上发表。

之后第二年，他被Nature评选为“2013年年度十大科学人物”之一。后来被业内称为CRISPR三巨头之一。

在当初Charpentier和Doudna因为在基因编辑方面的卓越贡献获得诺奖时，不少人为张锋的落选表示惋惜。

2021年，张锋当选美国国家医学科学院院士。

入选理由是：通过发现新型微生物酶和系统及其作为分子技术的发展（如光遗传学和CRISPR基因编辑），彻底改变了分子生物学，并推动研究和治疗人类疾病的能力实现变革性飞跃，以及对其出色的指导和专业服务。

……

最后，这场“专利战”的全盘结局将如何发展，还需拭目以待。

参考链接：

[1]https://www.mercurynews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-gene-editing-patent-case/

[2]https://www.scribd.com/document/561762623/106-115-Decision-on-Priority

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/glN5z7oj-m2fWUpKZ4eO_w

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