生物学家做不出AlphaGO，但也在创造生命

本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：bio kiwi，题图来自：《极乐空间》

提到人造生命（Artificial Life），你会想到什么？

也许是希腊、玛雅、中国神话故事里的人造生物，亦或者是科幻电影里可以执行命令的机器人，也可能是这几年以AlphaGo为代表的人工智能技术……

而真正将“人造生命”的概念科学化地阐述，并且尝试付诸实践的人，其实是计算机领域的“鼻祖”——冯·诺依曼（von Neumann）。

冯·诺依曼认为，生命系统最重要的特征，是生命的自我复制，为此在20世纪50年代，他和斯坦尼斯瓦夫·乌拉姆合作，定义了元胞自动机的概念。

随后，在计算机领域不断涌现出越来越多关于人造生命的诠释：从简单的函数来实现“自我复制”，到复杂的机器人，以及现在可以在围棋上战胜人类的人工智能AlphaGo。

冯·诺依曼，20世纪最伟大的天才之一，在计算机，量子力学，经济学甚至神经科学中都给世人留下了浓墨重彩的一笔 | 图源：Wikipedia

但这些并不是我们所熟知的，因为说到生命，人们最直接想到的应该是生命科学，那么在人造生命领域，又是否有生命科学家们的一席之地呢？

答案当然是有，只不过时间要拨回到21世纪了。

合成生物学的不断尝试

提到生物上的“创造生命”，离不开合成生物学（Synthetic biology）这个21世纪以来蓬勃发展的学科。

顾名思义，合成生物学，就是利用合成的方法来创造新的生物信息，比如基因工程、合成蛋白质、合成生物药物，当然，还有合成生命。

2010年，克雷格·文特尔（Craig Venter）带领的团队宣布，他们创造了世界上首例人工合成的生命结构。

他们利用化学合成的方法，合成出修改过的“丝状支原体丝状亚种”（Mycoplasma mycoides）的DNA，包含有901个基因、抵抗抗生素基因和一些没有实际功能的人造DNA信息，再把它导入到受体细菌（山羊支原体）里。

经过一段时间的生长、分裂，会出现正常细胞和只含有人造基因组的细胞。随后借助抗生素杀死正常细胞，他们便能筛选出“人造生命”。

“辛西娅”的DNA信息 | 图源：Gibson D G， et al. Science， 2010.

文特尔为他创造的“人造生命结构”起名“辛西娅”（Synthia），意为“人造儿”。后来，文森特为了探索人造生命的极限，不断地删减基因，一次又一次地重复上面的步骤，来寻找细胞生存所必需的基因，以及生命所需最简单的基因组。最终，他们在2016年创造出了仅含有473个基因的Syn3.0。

Syn3.0 的基因功能 | 图源：Thomas Shafee

合成生物学就此掀起了一阵“合成生命”的热潮，合成生物学家们纷纷开始尝试用自己设计的DNA序列来合成更复杂的生物。

比如通过类似的方法，合成出比细菌更复杂的真核生物的染色体——2014年，多国研究者合作实现了酵母染色体的合成；后来2018年，中国科学家合成出了单条染色体结构的人造酵母。

可以看到虽然染色体数量不一样，但是人造的酿酒酵母形态结构上和真正的酿酒酵母基本一致

图源：覃重军实验室

又比如可以改进基因组信息，用更简单的基因信息来合成生命。自然界的DNA信息需要解码成64个密码子来合成蛋白质，但2019年，研究者只使用59个密码子，就合成出了大肠杆菌——换句话说，他们设计出了比自然界原有生物更简洁的生物。

基因组合成的流程图 | 图源：Nature

那么，依靠合成生物学，我们可以实现人造生命吗？

组装生物机器人

我们再回到开头对人造生命的探讨：冯·诺依曼认为人造生命的关键在于自我复制，但是“生命”其实不仅仅只有自我复制，如果你问不同的人“生命是什么？”，相信大家给出的答案都不相同——自我复制，自我繁殖，自由行动，甚至是自我的意识。

显然，合成生物学给出的答案并不能实现着所有的特点——细菌、酵母虽然是人工合成，但都只是简单的单细胞生物。

那相对的，我们能够从头设计可以自由行动的多细胞生物吗？

2020年，计算科学家和生物学家之间的合作，制作出了由多细胞构成的“生物机器人”：通过类似进化的算法（evolutionary algorithm）反复模拟尝试，计算科学家设计出了由收缩细胞和被动细胞组成的生物体结构。

生物学家再利用非洲爪蟾的胚胎，把爪蟾的心肌细胞（负责收缩）和表皮细胞（被动细胞）“组装”成设计的样子——于是就得到了可以自由运动的“生物机器人”。

因为细胞来自非洲爪蟾（Xenopus laevis），这个“生物机器人”也就被命名为“Xenobot”。

设计出来的模型（上图）和实际构造的Xenobot（下图），可以看到Xenobot能完美实现预期的动作 | 图源：Kriegman S, et al. PNAS, 2020.

这个全新的“机器人”是自然界未曾出现过的，同时也是人为设计，多细胞人造生命的一种尝试。

除了让它动起来，研究者还尝试让它携带小颗粒物体运动，来模拟可能的携带药物功能；又或者是将它的一部分细胞切开，借助本身干细胞的特性使Xenobot可以通过细胞增殖来自我修复。

结合计算模拟设计，Xenobot还可以有规律地推动小颗粒前进 | 图源：Kriegman S, et al. PNAS, 2020.

类似的，2022年有研究者将两层心肌细胞排布在人造小鱼尾部的两侧，通过心肌细胞自主产生的收缩力，让左右的心肌细胞可以产生相反的作用力，小鱼就可以像心脏跳动一样，有规律地摆动尾巴游动起来。

当小鱼游了一段时间，左右心肌细胞产生差异、不能配合后，再利用心脏起搏的原理，重新给小鱼激活，小鱼就又能游动起来。

人造小鱼的设计过程，通过心脏的构造（图A-C），分别设计出左右相互作用的肌肉（图D）和可以发出自发启播信号的G结点（G-node，图E） | 图源：Lee K Y, et al. Science, 2022.

这个人造小鱼不仅可以自由运动，它的运动效率甚至远超普通的鱼类，同时还能保持将近三个月的持续游动（相当于心肌细胞跳动了3800万次）。

小鱼在短短一秒内的快速移动动作 | 图源：Lee K Y,et al. Science,2022.

真正的“缸中之脑”

能合成生物，又能设计生物的运动，那下一步呢？该考虑一下思想和意识了。

生物学家可能像AlphaGo一样，设计出具有智能的生物吗？

答案也是可以。他们做到了，他们设计出了只在科幻小说中存在的“缸中之脑”（不过准确来说应该是“皿中之脑”）。

这项研究来自于一个大胆的想法——基于硅，我们可以制作计算机芯片，那要是用神经元来设计电路连接，是不是就能制造出具有智能的“芯片”呢？

于是，来自Cortical Labs的研究者们开始了尝试。他们采集了小鼠的胎脑神经元，并且将人类的多能干细胞诱导成神经元，分别将它们培养在培养皿上，再搭建了一套DishBrain（我们可以称为“皿中之脑”）的系统，通过上面密布的小电极，来检测这些神经元的电信号活动，同时也能施加电刺激来给神经元们提供信号。

基本的实验流程 | 图源：Kagan B J, et al. bioRxiv, 2021.

之后，研究者训练这个“皿中之脑”玩一个很简单的乒乓球小游戏“Pong”（也是历史上最早的游戏之一）：你要控制一块小白条，把白色的小球打到对面去。

仅仅学习了5分钟，这个“皿中之脑”就开始学会怎么玩这个游戏了，随着游戏次数越来越多，它犯的失误就越来越少。同时，研究者还发现人类神经元表现出了比小鼠神经元更强的性能。

右边的小图展现了皿中之脑玩游戏“Pong”的过程，背景则是对其中电信号激活的监控过程 | 图源：Kagan B J, et al. bioRxiv, 2021.

当然，这个“皿中之脑”还远没有达到科幻小说里展现的意识，最终训练的结果也还没有达到像人工智能AlphaGO一样超凡的能力。但是，未来会怎么样，谁又知道呢？

人造生命，难道是为了取代人类？

看到这的你，不知道有没有被生物学家们创造出来的人造生命震撼到？又或者你正在思考，这背后是不是存在着复杂的伦理问题？人造生命在未来可能会取代人类吗？

但是，我们不妨换一个角度来思考这个问题：相信研究者们开发这样的人造生命，除了满足对于生命的探索之外，其实还有其他因素的考虑。

比如我们提到合成生物学创造出来的最小细胞“辛西娅”，研究者们在这个相对简单的细胞模型上建模、推导，对细胞内的生物代谢过程有了更深入的理解；

对最小细胞Syn3.0的进一步解析 | 图源：Thornburg Z R, et al. Cell, 2022. e28.

又比如利用爪蟾胚胎和计算建模构建出来的“生物机器人”Xenobot，科学家正在尝试利用它生物学的特性和高效的自我修复能力，来给药物运输或者内外科手术提供帮助；

而听起来似乎已经开始产生智能的“皿中之脑”DishBrain系统，则是对计算机芯片的一次突破尝试——上百亿的神经元如果能有效连接运转工作，其背后带来的计算效率将远远超过现有的计算机系统。

这样再来看这些研究，人造生命是不是也没那么骇人了呢？

参考资料：

Aguilar W， Santamaría-Bonfil G， Froese T， et al. The past， present， and future of artificial life[J]. Frontiers in Robotics and AI， 2014， 1: 8.

Gibson D G， Glass J I， Lartigue C， et al. Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome[J]. science， 2010， 329(5987): 52-56.

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Fredens J， Wang K， de la Torre D， et al. Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome[J]. Nature， 2019， 569(7757): 514-518.

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Lee K Y， Park S J， Matthews D G， et al. An autonomously swimming biohybrid fish designed with human cardiac biophysics[J]. Science， 2022， 375(6581): 639-647.

Kagan B J， Kitchen A C， Tran N T， et al. In vitro neurons learn and exhibit sentience when embodied in a simulated game-world[J]. bioRxiv， 2021.

Thornburg Z R， Bianchi D M， Brier T A， et al. Fundamental behaviors emerge from simulations of a living minimal cell[J]. Cell， 2022， 185(2): 345-360. e28.

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