押注下一个PD-1

本文来自微信公众号：健识局 （ID：jianshiju01），作者：古月，题图来自：视觉中国

3月24日，复宏汉霖的PD-1斯鲁利单抗上市。至此，国内市场PD-1/PD-L1产品已上市13款。

如今，创新药企有PD-1不稀奇，没有PD-1才稀奇。经过各家企业的一起努力，PD-1的治疗费用已经从年费30余万直降到5万元以内，千亿市场“缩水”成了原来的十分之一。

然而，市场对PD-1的未来也不完全悲观。复宏汉霖总裁朱俊就曾表示：为什么不做PD-1呢？PD-1的故事绝对还没有结束。

和现有药物联用，被认为是PD-1现在最大的价值。

PD-1开启了免疫治疗时代，成为化疗、放疗和手术之外的第四种治疗癌症的方式。但PD-1的缺点也十分明显：总体有效率不高。联合其他常规药物一起治疗，只要比常规药物的效果好一些，在医学上就是成功。

为PD-1寻找联用伙伴，成为药企们在市场和疗效双重压力下开拓的新生路。在此之前，与它组过CP的对象包括CTLA-4、VEGF/VEGFR、EGFR、TGFβ/TGFR……但这两年，一个此前名不见经传的小靶点却突然开始出现在人们的视野内：TIGIT。

数据来源：Nat Rev Drug Discov

百济神州是国内企业中对TIGIT期望最高的。2020年，百济神州高级副总裁汪来曾表示，过去的八年里不知道PD-1是落伍的，以后“大家一定要记住的靶点则是TIGIT”。

同样在2020年，罗氏在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的TIGIT与PD-L1联合疗法数据艳惊四座，TIGIT热潮正式到来。

截至目前，虽未有产品上市，但针对TIGIT的争夺已经开始了。

PD-1/PD-L1的好伙伴

TIGIT最早是由基因泰克发现的，在问世之初并不起眼。

2009年，罗氏斥资468亿美元收购了基因泰克，当时基因泰克的研究团队正好在在研究TIGIT这个靶点。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，主要在T细胞和NK细胞表达。它的作用机制其实和PD-1/PD-L1类似，都是通过抑制对应靶点的活性，让T细胞重新发挥功能。

和PD-1/PD-L1这一对靶点一样，只要能够阻断TIGIT，就能恢复癌症患者自身的免疫系统功能，靠免疫力杀死肿瘤细胞。

图源：TIGIT as an emerging immune checkpoint，H. Harjunpää等

当时的罗氏手里有赫赛汀、美罗华等成熟产品，TIGIT只是研发管线中的一个，开发优先级并不十分很高。直到2016年5月，罗氏的TIGIT抗体Tiragolumab才开始了一项名为NCT02794571的Ⅰ期临床试验。

那时候的罗氏已经在PD-1的竞争中慢了一步。百时美施贵宝、默沙东的PD-1已经在2014年陆续上市，罗氏的T药是2016年在美国获批的。但罗氏快速部署了TIGIT，也算给自己后续竞争留了点机会。

中国细胞免疫药物整体开发进度慢于国外，但在TIGIT上却并不慢多少。健识局注意到，信达生物的一款TIGIT抗体IBI939在2020年1月时获得了临床试验的默示许可，并在当年5月进行了首例患者给药。

按照这个时间线来推算，这个项目的立项时间大概是在罗氏开启Ⅰ期临床之后，算是国内biotech中比较快的。

不过，罗氏的进度更快。2020年5月底，罗氏在ASCO上口头汇报了公司的TIGIT产品Tiragolumab与PD-L1产品T药联合治疗非小细胞肺癌的研究结果，体现出良好的治疗效果，且安全性良好。

竞逐赛打响

2021年12月，百济神州以总计29亿美元的价格把自家的TIGIT抗体ociperlimab的海外授权给了诺华，刷新了当年国产创新药license out的最高价。

没多久，今年1月10日，君实生物也把TIGIT抗体产品的海外权益授权给了美国Coherus公司。

在这之前，国内企业中一直强调看好TIGIT的就是百济神州。2020年，百济神州创始人、科学顾问委员会主席王晓东曾表示：在公司的一众研发管线中，自己最期待的就是TIGIT抗体。

如果说光从百济神州的案例还不能看明白TIGIT的价值，那么加上君实生物，就能非常明确了。

按照百济和诺华的协议，诺华将负责这款产品在美国、加拿大、墨西哥等多个国家的商业化活动，并分担部分全球试验的开发成本。百济神州此前已经把PD-1替雷利珠单抗在美国等地的权益授权给了诺华。

君实的授权对象Coherus，则是在2021年2月获得了君实PD-1特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发、商业化权利。拿下TIGIT，Coherus显然是为了和PD-1联用。

精明的外资药企不会做赔本的买卖。百时美施贵宝在2021年买了一个TIGIT双抗，默沙东则是一直在暗中做TIGIT，罗氏最早拿出了研究成果，阿斯利康采取的是和其他公司合作的方式。

有PD-1/PD-L1的大外企都在搞TIGIT，没人想落后。

默沙东和罗氏一样，是TIGIT领域进展比较快的。2016年12月，默沙东的TIGIT抗体MK7684开启Ⅰ期临床，只比罗氏晚了半年左右。2021年4月，MK7684联合K药治疗NSCLC的一项试验已经进展到Ⅲ期临床，针对胆管癌、乳腺癌等癌种的试验也已陆续进入Ⅱ期阶段，目前的进展速度仅次于罗氏。

国内药企中，将下一个砝码押注在TIGIT上的也不少。

Insight数据库显示，全球范围内目前共有47款TIGIT抗体药物在研，包括35个单抗和12个双抗。其中，国内企业参与的项目数量已经超过一半。

与PD-1/PD-L1高度绑定，这是当下选择开发TIGIT抗体的药企的一致思路。毕竟，当PD-1/PD-L1成为门槛后，相应的竞争也就开始升级。追求单药疗效和适应症之外，另一条路自然就是寻找能够提升药物效果的其他产品。TIGIT的火爆，算得上因势利导。

仍存在未知

TIGIT是众多制药巨头吹捧出来的一个新泡沫，还是真的有效果？

2020年，罗氏那份惊动行业的报告在公示了TIGIT与PD-1/PD-L1联用的神奇效果之外，还宣布了另一个事实：Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。这意味着，TIGIT单药基本无效。

在TIGIT之前，各大药企研究的最多的就是CTLA-4，大量早期成果和学术文章都诞生在2017、2018年。CTLA-4药物毕竟是全球第一个上市的细胞免疫类药物，2011年就获批了，比PD-1还早。

但目前全球只有百时美施贵宝的CTLA-4药物伊匹木单抗上市，而且伊匹木单抗并没能在销售上帮助到O药。从市场导向的角度来看，CTLA-4和PD-1联用的效果是存疑的。

业内巨头现在押注TIGIT，是相信它有可能会成就“一款类似伊匹木单抗”的药物。但另一个无法否认的事实是，人们对这个靶点的认识还存在许多未知。

上一个让PD-1/PD-L1企业们大失所望的靶点是IDO。

IDO的全称是吲哚胺2，3一双加氧化酶，早在20世纪就已经被发现。2013年，诺贝尔奖得主James Allison发现IDO抑制剂与CTLA-4联合疗法能够取得很好的效果。在一些与PD-1/PD-L1联用的早期试验中，其效果同样不俗。IDO瞬间成为各大药企争抢的对象。

罗氏和百时美施贵宝各自砸下了十几亿美元，只为从市场上买来一个IDO抑制剂。不过，手笔最大的还是默沙东，直接宣布要用K药和IDO抑制剂联合疗法开7个Ⅲ期临床。

付出不一定有回报，这点在医药领域尤甚。联合疗法针对黑色素瘤的一项Ⅲ期临床刚开一年便以失败告终。

默沙东之后，百时美施贵宝、阿斯利康等企业也纷纷弃牌，“IDO热”成为“新药研发九死一生”的又一个失败案例。

回到TIGIT上，当下，一些共性研究结果其实已经指出了问题。此前，默沙东公布的一项研究显示：对于PD-1抑制剂治疗抵抗的晚期肺癌患者中，接受TIGIT单抗单药治疗或联合治疗的客观有效率仅为3%。

用PD-1无效，用TIGIT可能也无效，这是默沙东的研究结论。健识局注意到，罗氏、英国生物制药公司Mereo BioPharma此前公布的研究数据中也都呈现出过类似结果。

有业内人士认为，当下人们对TIGIT其实也不算是完全了解，所以这项“联用”究竟能否走向绝对意义上的成功，还不能下定论。

在TIGIT走进大众视野之前，人们为PD-1/PD-L1的“联用治疗”耗费了不知多少心力，失败者也并不在少数。比如默克的PD-L1/ TGFβ联用治疗方法，曾一度被寄希望于成为二代PD-1，却在临床研发上成功连败了四次……

然而，想要颠覆从来都不是容易的。TIGIT是药企为了探索PD-1/PD-L1治疗效果而做出的一个尝试，也不会是最后一个。

比起某一次的得失和成败，“探索”本身才是人类闪光所在。

本文来自微信公众号：健识局 （ID：jianshiju01），作者：古月