一家明星创业药企“赌输了”

本文来自微信公众号：健识局 （ID：jianshiju01），作者：张铃，原文标题：《一度比肩莫德纳，这家明星药企何以走上不归路》，题图来自：视觉中国

时代抛弃你时不会打招呼，明星药企亦如是。

4月8日，美国微生物组制药公司Kaleido Biosciences决定立即关闭、停止公司所有正在进行的业务，解雇包括首席执行官、首席财务官和首席战略官在内的所有员工，并寻求普通股的自愿退市。姿态之决绝令人咋舌。

在有吊唁意味的官网，“解锁微生物组，改变医学世界”（Unlock the microbiome to change the world of medicine）的豪言壮语仍然在列。

这是一度比肩明星药企莫德纳的公司，二者同为知名风险投资公司旗舰先锋（Flagship Pioneering）所孵化，在各自领域成为先驱，也同样将研发靶标锚向了新冠病毒。

区别是，Kaleido并没有莫德纳的好运气，成立7年，从辉煌走到谢幕，徒留一堆用钱烧出来的在研产品。官网显示，该公司有6个产品在研，进展最快的两个处于临床2期，其余的在临床1期。

即使有顶级投资机构护法，明星公司仍从万众瞩目走向灰飞烟灭，当前市值只剩一千余万美元。那些曾耗费上亿美元推进的药物，如烂尾楼一般被丢弃。

Kaleido命运的转折始于一封警示函。

致命一击

2021年9月7日，FDA发给Kaleido一封警示函，称其一项研究没有遵守美国联邦食品、药品和化妆品法案，在未获得“试验新药”（IND）批准的情况下，将KB109用于新冠肺炎治疗。

KB109是Kaleido最重要的产品，这是一款治疗多重耐药性细菌感染的靶向聚糖，新冠爆发之前，被设计用于预防造血干细胞移植后产生的感染。 

2021年3月24日，Kaleido宣布KB109治疗轻中度新冠患者展现积极结果，称KB109能够减少有并发症的新冠患者的住院、急诊和紧急护理的使用频率和恢复时间。

这项多中心、开放标签、有对照的临床研究招募了350名感染轻中度新冠患者，其中181名患者接受KB109治疗。大概是因为莫德纳在新冠疫情中的卓越表现，Kaleido孤注一掷，暂停了其它一部分研究项目。

新冠感染与炎症级联反应过度激活有关，从而导致肺炎和呼吸衰竭。Kaleido认为，微生物组利用聚糖产生的代谢物，可以用作免疫反应的调节剂，因此可以限制炎症级联反应的过度激活。

该公司认为，KB109靶向人体免疫系统而不是病毒，因此很可能对各类病毒变种表现出类似的结果。在3月24日的新闻稿中，首席执行官Dan Menichella宣称，接下来他们会向FDA提交IND申请。

事实上，就在这份新闻稿发布之前，Kaleido已经与FDA有过交锋。Kaleido辩称这项试验无需提交IND，因为KB109是一种食品而不是药物，这项研究是为了评估KB109对微生物组的影响，以及确定KB109在患病人群中的安全性和耐受性 。

因此，Kaleido在3月份的新闻稿特别强调说，这是一项非IND研究。

然而，FDA不接受这个辩解。因为新冠肺炎没有明确的营养要求，这是KB109能定义为医疗食品的先决条件。此外，这些研究超越了“饮食管理”，因其评估了对新冠感染的许多其它影响。

“Kaleido的定位和做的事之间有错位。他们认为自己做的是医学食品，不需要像药品一样接受FDA的监管。但是，他们所有的产品都聚焦如何治疗疾病，期待有药品的功能。” 上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授赵立平告诉健识局。

FDA的核心逻辑是，KB109是药物还是食品，这取决于研究的意图，Kaleido意图用于缓解和治疗新冠肺炎，这显然是药物的范畴。

在监管层面，食品和药品界限明晰：食品不能用来预防和治疗疾病，即使有疗效，也必须严格按照试验新药的程序去做临床。

企图将药品混淆为食品，逃避相关临床试验规定，已有胡搅蛮缠之嫌。 

伏线千里

接下来的半年，一切如摧枯拉朽：

2021年11月，Kaleido称融资所得2.4亿美元即将在几个月内消耗殆尽；

2022年1月，Kaleido被曝裁员30％；

2022年2月，KB109用于慢阻肺（COPD）的II期临床研究被迫终止，同时结束与 COPD 基金会签订仅半年的合作协议 ；

2022年4月，骤然宣布停止所有业务。

“FDA一盆凉水浇下来，Kaleido的火就熄灭了，股价上不去，融不到资。他们最后找合作伙伴带来的是杯水车薪。”赵立平说。

危机早已在数年前埋下。

临床进展不顺才是新药研发的常态，跨国巨头亦不例外。2022年4月底，辉瑞新冠药用于预防新冠感染的临床失败，罗氏的口服雌激素降解剂3期研究也宣告失败……区别是，对制药巨头而言，单个项目的失败并不会伤筋动骨。

但对于Kaleido这样成立时间不久、管线稀少、靠融资烧钱研发的初创企业，监管机构的一个警告或处罚就足以致命。

另一个逻辑是，制药巨头在研发上趋于保守，管线推进的每一步都要基于充分证据，走得更踏实；初创企业更原意从事短平快的基础技术研究，尽快走向临床。在这个过程中，可能铤而走险打擦边球、逃避监管、提前开展没得到充分科学验证的临床试验……

新冠项目被FDA警告后，KB109另一个针对慢阻肺（COPD）的2期临床研究也很快终止。对业内人士而言，这个项目的失败并不意外。

“基础研究还不到位。”华南师范大学生命科学学院王璋研究员告诉健识局，用肠道菌群治疗慢阻肺的相关机制研究较少，肠—肺轴在慢阻肺的证据并不确切，转化到临床则需要更充足的科学证据和时间。

“这十来年办的公司，很多还在泥潭里爬着，还在烧钱。”赵立平说。Kaleido成立之初，微生物组制药是个热门的概念。2019年之后，风险投资对微生物组制药的投资开始缩减，行业趋于冷静，从狂飙突进转向谨慎。

如此这般，Kaleido急于求成，停下其它项目，将KB109用于新冠肺炎试验，其实就是赌上了自己的命。

走马灯般换高管

Kaleido的赌性，可以追溯到它的孵化摇篮：风险投资机构旗舰先锋。

旗舰先锋系，也是Kaleido的最大标签。和靠着新冠疫苗大放异彩的莫德纳一样，Kaleido也由旗舰先锋孵化。2015年，Kaleido成立，4年后在美国上市。到2021年年底，该公司有雇员76人。

公司联合创始人Geoffrey von Maltzahn是Kaleido首位CEO，也是一个典型的旗舰先锋人。这位80后是麻省理工学院的生物医学工程和医学物理学博士，于2009年加入旗舰先锋并担任普通合伙人，创建了多家生物科技企业，并于2015年创办Kaleido的首席执行，随后启动多项临床研究。

Kaleido另一位联合创始人Noubar Afeyan则是旗舰先锋的创始人兼首席执行官。他生于1962年，拥有麻省理工学院生物化学工程的博士学位。

尤值一提的是，他也是莫德纳的创始人和董事长。

接下来，Kaleido这家初创公司的高管如走马灯般换个不停。

2017年9月，Geoffrey从CEO职位卸任，交棒给曾领导Cubist成为全球领先抗生素公司的Mike Bonney。彼时，Kaleido已完成B轮融资，额度为6500万美元，成长为一个60多人的团队。

不到1年后，CEO再度换人，Alison Lawton接替Mike Bonney，后者则担任公司董事会执行主席。彼时，Kaleido已经建立了一个包含700多种新化合物的库，使用微生物组代谢疗法进行了7项人体临床研究，并进行了C轮融资，筹资总额达到1.65亿美元。

两年后，2020年10月1日，CEO再换，新人是Daniel Menichella，他曾任德国疫苗公司CureVac的CEO，而Alison Lawton据称因家庭保健问题而辞职。

彼时，Kaleido总裁兼首席执行官Daniel Menichella意气风发，“很高兴能在Kaleido激动人心的时刻加入”， “凭借强大的产品平台和从现在到2021年底的令人期待的多个关键里程碑，我期待继续巩固我们在微生物组领域的领导地位”。

很显然，这位职业经理人娴熟的公关式表达没能兑现，他口中的里程碑最终变成了墓碑。

Daniel当然不是罪魁祸首，而是击鼓传花的最后一棒。一个初创公司换CEO如同儿戏，最终沦为融资工具，收割完资本就转身走人，徒留科研项目钉在耻辱柱上，成为资金断裂后的烂尾楼。

天马行空的隐忧

旗舰先锋是一家什么机构？

据官网，旗舰先锋孵化的公司有着类似的发展历程，一般分为4个阶段：假设探索，科学验证，成立新公司，外部风险投资。

每个孵化公司皆源于一个天马行空的想法，接下来在旗舰先锋高层头脑风暴后，再邀请来自学术界和工业界的外部专家参与论证。随后，旗舰先锋会自己组建试验团队进行概念验证。第三阶段才是成立公司，一般情况下其内部合伙人会担任临时CEO。外部风险投资的公司均为成长型初创企业，这时候会从外部招聘专职CEO进行分拆运营。

公司创始人和天使投资人的双重身份，使得旗舰先锋能够拥有旗下孵化公司的更多股份，这也是旗舰先锋与众多风险投资公司的最大区别所在。

迄今，旗舰先锋孵化了109家公司，已经有数十家成功IPO，Kaleido正是其中典型。

Kaleido这场闹剧的始作俑者Afeyan，也是旗舰先锋的创始人。他曾对Kaleido寄予厚望，在2017年公开表示：Kaleido发现的这些分子将从根本上改变微生物组的靶向药物地位，重新定义微生物组相关严重疾病的防治方式。

他追求大胆假设，同时进行6到8家公司的平行创业，这就在“小心求证”上没有尽力，最终Kaleido首当其冲。

在Afeyan四处演讲的故事里，旗舰先锋随时可能孵化出又一个莫德纳。

在2021年11月的一篇福布斯专访报道中，Afeyan接连抛出一串天马行空的想法：如果生活在我们肠道中的微生物可以帮助治愈癌症会怎样？如果红细胞可以与氧气一起运输药物会怎样？如果不是所有的病毒都是坏的会怎样？如果他在10年前提出mRNA可以成为治疗的基础会怎样？

那个有关病毒的发问显示了他的夸大。事实上，病毒绝不仅仅是致人生病，对人类以及整个地球生态，病毒都是必不可少的，无法简单以好坏区分。

他赌赢了mRNA的局，而在肠道微生物的赌局上，他输了。祭品是一家创新药企。

本文来自微信公众号：健识局 （ID：jianshiju01），作者：张铃