从量身定制到“通用大碗”，细胞疗法能降价吗？

本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：黄恺，原文标题：《全球首个异体T细胞疗法有望上市，降本增效的另一种答案？》，题图来自：视觉中国

虽然CAR-T疗法很火，但商业化进展并不能说顺风顺水。

2021年，在多款产品获批的情况下，全球CAR-T市场规模仅为17亿美元，在肿瘤市场显得相对有些“小众”。

这虽然与CAR-T疗法上市较晚有关，但更受限于其需要“高度定制化”的Bug。高度定制化，会带来制备时间、资金成本高，患者健康状态等一系列问题，最终影响CAR-T疗法商业化进度。

要打开天花板，CAR-T疗法通用化改造不可避免。基于此，全球通用型CAR-T疗法的研发如火如荼。

在海外，Allogene等公司一马当先；在国内，包括北恒生物、亘喜生物、科济药业、传奇生物等实力选手也不甘落后。

当然，作为异体来源的通用型疗法开发并不简单，面临CAR-T疗法面临免疫排斥等诸多问题。大家选取的方法相对一致：基因编辑。

那么，在基因编辑之外，还有没有别的途径存在呢？答案或许是肯定的。10月14日，Atara宣布，其开发的现货型T细胞免疫疗法Ebvallo获得欧盟人用药品委员会上市许可推荐，用于治疗EB病毒相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。

若成功获批，Ebvallo将是全球首个获批的同种异体T细胞疗法。而开发该疗法的技术平台，或许可能成为CAR-T疗法降本增效的另一种答案。

为解决自体细胞疗法痛点而生

目前的T细胞疗法都还是基于患者自体细胞进行“按需定制”：

每个患者自己的细胞必须被提取出来，在体外进行基因改造，然后输送回患者，过程费时费财力。

当前获批的自体CAR-T疗法，整个生产周期在半个月以上，如Yescarta需要16~18天，诺华的Kymriah为22~29天。

另外，自体细胞疗法因为高度定制化的原因，无法形成规模化效应，导致成本居高不下。这些因素也是细胞疗法可及性提高的重大挑战。

基于这些痛点，Atara尝试另辟蹊径：系统通过开发的EBV（疱疹病毒的一个类型）T细胞平台来解决这些问题。

EB病毒主要通过唾液等方式传播，是一类感染率极高的病毒，存在于超过95%的40岁以上人群中。

不过，我们无需为此过度担心，因为EB病毒战斗力相对较弱，通常是以“无症状感染”的形式持续存在。

但人体也会产生相应的T细胞与之对抗，在健康个体中，一小部分T细胞就专门用于控制EBV。

由于极高的患病率，来自非患者来源的EBV T细胞不需要基因编辑，就有可能避免移植物抗宿主反应与宿主抗移植物反应。这也是与现有同种异体T细胞疗法最大的不同。

基于这些特性，Atara开发的同种异体EBV T细胞免疫疗法平台，可以变成免疫细胞超市，提前制造相应的T细胞并储存在库存中供合适的患者选择：

通过为患者匹配最合适的HLA等位基因（至少两个匹配）的方式，达到最好的治疗效果。

Atara表示，凭借广泛EBV T细胞组合，可以在三天内为患者提供现成的治疗方法。相比于自体细胞疗法，EBV T细胞组合看上去优势明显。

有望成为全球首个异体细胞疗法

那么，EBV T细胞免疫疗法平台实力究竟如何呢？目前来看，已经取得初步成功。

虽然EB病毒在大部分人群中没有发生任何事件，但它可能对免疫功能低下的患者产生致命的后果，包括那些接受造血细胞移植的患者。

该患者亚群容易感染一种被称为EB病毒相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD），可能在实体器官移植（SOT）或同种异体造血细胞移植（HCT）后发生。

这是一种罕见的B细胞淋巴瘤，没有太好的治疗方法。目前，该疾病首选治疗是利妥昔单抗联合或不联合化疗进行治疗。

历史研究表明，大约40%~60%的EBV+PTLD患者患者，对于利妥昔单抗或利妥昔单抗加化疗失败或没有反应，对改善治疗的医疗需求很高。

要知道，在同种异体造血细胞移植发生该疾病的患者群体中，对于利妥昔治疗失败或没有反应的人，生存期中位数仅有1.7个月。

同样的现象发生在实体器官移植诱因的患者群体中。该群体对利妥昔单抗失败或无反应患者，中位总生存期仅有3.3个月。

Atara平台的第一站，便瞄准了这一临床未满足，并取得了初步成功。

根据公司去年年底公布的3期数据来看，基于EBV T细胞免疫疗法平台开发的同种异体T细胞疗法Ebvallo，针对EBV+PTLD患者取得了较好的治疗效果：

截至2021年5月，在38例可评估患者中观察到的平均客观缓解率为50%，包括完全缓解和部分缓解。在19例获得缓解的患者中，11例患者的缓解持续时间超过6个月。

不难发现，Ebvallo能够带来较高的治疗反应，并且能够转换成一定的生存获益。

正是基于这一结果，Atara提交了Ebvallo的上市申请，并于10月14日宣布获得欧盟人用药品委员会上市许可推荐。

这也意味着，Ebvallo有可能成为全球首个获批的同种异体T细胞疗法。

降本增效的另一种答案？

不过，若从商业层面出发，Ebvallo获批对于Atara来说，或许很难成为价值驱动引擎。

核心原因在于，Ebvallo针对的适应症非常罕见。Atara公司自己就认为，目前该疗法针对的患者群体规模，美国可能只有几百人，并不是一个巨大的市场。

而在一些分析师看来，仅凭目前的适应症，Ebvallo的销售峰值，最多可能也就1.4亿美元。很显然，Ebvallo与重磅炸弹药物基本无缘。

但相对于疾病本身，若Ebvallo最终成功获批，更大的看点或在于“概念被证明”。这也意味着，同种异体EBV T细胞免疫疗法平台未来有可能发挥更大的价值。

对于未来，Atara公司的目标是三部曲：首先是EBV+PTLD市场得到概念验证，随后在免疫性疾病开发相关治疗产品，最后是在火热的通用型CAR-T治疗领域占得一席之地。

也就是说，Atara公司最终会在通用型CAR-T市场，与现有公司进行正面交锋。

当前，作为异体来源的通用型CAR-T疗法，普遍面临免疫排斥、体内扩增不够等诸多问题现实，未有一款UCAR-T疗法上市。

目前，全球领头羊们普遍通过基因编辑的技术去解决这一问题，但依然存在一定局限性。

进展最快的Allogene，其开发的CD19 通用型CAR-T疗法，在今年10月初刚刚进入临床2期阶段。

与现有玩家相比，Atara公司的最大优势是，通过同种异体EBV T细胞免疫疗法平台，无需再通过基因编辑就可以规避这些问题，不仅开发更为便捷，或许还有安全性优势。

当然，Atara公司对于通用型CAR-T疗法的研发尚处于早期阶段，最终能否成功也需要时间才能给出答案。

那么，这会不会成为细胞疗法降本增效的另一种答案呢？

本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：黄恺