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2022-12-30 13:39

国产新冠特效药挑战辉瑞Paxlovid,下一个囤药的目标是谁?

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 陈伊凡

头图 | 视觉中国


2022年还剩下最后几天,新冠特效药又传来喜讯。

 

12月29日,君实生物代号“VV116”的新冠特效药正面挑战辉瑞制药Paxlovid的结果出炉,简单来说,疗效不比paxlovid差,而且在安全性上,还有胜出之处。

 

《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊发的试验结果称,在这一试验中,有822名受试者参与,其中771名人接受了VV116或Paxlovid(中文名:帕克洛维,奈玛特韦片/利托那韦片)治疗。初步分析结果显示:有高危因素的轻中度新冠感染者中,VV116组中位症状恢复时间是4天,Paxlovid组所用时间的5天。


图片来自NEJM。 


到第28天,两组都没有受试者死亡或发展为重症,且VV116组不良反应事件发生率67.4%低于Paxlovid组的77.3%。

 

这是首次国产小分子特效药与辉瑞Paxlovid进行正面挑战。如果这款药获批上市,或许可以给抢购Paxlovid的热潮降降温。


虎嗅向君实生物确认,目前VV116处于申报上市前与药监部门沟通的阶段。


事实上,自从“双十一”以来“二十条”、“新十条”相继实施,小分子特效药的囤积热已在悄然发生。

 

“100盒,秒光。”有声称可以提供Paxlovid海外代购服务人士向虎嗅表示,而且每盒的价格在1万元以上。即便如此,也并不能保证随时有货。

 

近期,全国多地医院已经进入前所未有的紧张时期,ICU爆满、“大白肺”冲上热搜,中国有2亿多老人,他们是最需要保护的人群,疫苗、布洛芬、特效药都是他们的“救命药”。坊间甚至流传,辉瑞的Paxlovid成为中国精英囤积、交流必备的“硬通货”。

 

然而,就在半年前,辉瑞还因为CEO频繁感染、复阳而遭到群嘲,辉瑞这款药依然被争相抢购。除了受目前疫情暴发影响,这款药是否真的有用?它到底好在哪里?为什么辉瑞可以在不到两年的时间内就研发出这款药?

 

降低高危人群重症和死亡风险

 

12月26日,国家卫健委正式发布公告,新冠肺炎正式更名为新冠病毒感染,明年1月8日开始,新冠病毒的防控由“乙类传染病按甲类管理”调整为“乙类乙管”。

 

这背后,实际上是病毒变异后,潜伏期更短、致病力明显下降,重症率和病亡率都降到极低以后的一种选择,是科学防控的体现。

 

不过,对于一些脆弱人群,发展成为重症甚至死亡的风险仍然存在。Paxlovid在这方面恰好有很好的表现。

 

“北京应该可以做到把药分配到有需要的人手上。特别是类似80岁以上的院士们,如果他们可以早点用上药,可以避免成批死亡。”常荣山向虎嗅表示。同时他也指出,实际上需要药品的老人,超过这一人群几百倍之多。

 

中国有2.6亿老年人口,从这个意义上讲,防重症、死亡都是非常重要的,这也正是Paxlovid的长处。

 

就在一年前,辉瑞公司首次公布了新冠口服药Paxlovid的2/3期临床试验结果——轻、中度新冠患者在确诊3天内服用该药,将会降低住院或死亡风险。

 

而此前默沙东的莫努匹韦(Molnupiravir),在莫努匹韦三期研究中期分析发现,高危轻度新冠肺炎非住院患者住院或死亡率降低了50%。

 

很快这两款药相继在美国和欧洲获紧急授权使用,双方在市场上的角逐也正式开始了,只不过,莫努匹韦没能坚持太久,在经过了2022年第一季度大卖32.47亿美元的短暂辉煌后,就败下阵来。到2022年中期,Paxlovid销售额达到96亿美元,而莫努匹韦只卖出了44亿美元。

 

根据辉瑞预测,Paxlovid全年可以全球销售额可以达到220亿美元。而默沙东预测莫努匹韦的销售额只能达到50亿到55亿美元。

 

这样的差距背后,是临床数据支撑和官方有力背书。

 

2022年9月世界卫生组织(WHO)在《英国医学杂志》(BMJ)上更新的新冠治疗指南,对Paxlovid、莫努匹韦和瑞德西韦等药物在临床使用中的效果做出了评价,并据此给出了推荐等级。其中Paxlovid对非重症、入院风险高的感染者的作用,获得了WHO“强烈推荐”。

 

这份指南是基于3078例患者的研究,其中两项研究数据显示,辉瑞的这款药将高风险人群的住院风险降低了84%。这实际上是接近申报时递交的三期临床试验结果的。

 

可以说,Paxlovid虽然不是一个完美的抗病毒药物,但是它对于高风险人群的保护作用是得到了验证的。作为疫苗的补充,这款药可以保护老人等脆弱人群。

 

根据WHO前述用药指南中,这款药物在疾病发病5天内给药,确实可以有效降低高危人群的重症、死亡风险。在目前急救和医院资源都相对紧张的情况下,可以自行在家服用的口服药,既可以避免脆弱人群病情恶化、出现大批死亡,也可以进一步避免医疗资源挤兑。

 

而莫努匹韦因其生殖毒性等问题,被美国疾控中心定位成了Paxlovid的“替补”,只有首选疗法也就是Paxlovid不可用或者临床不适应时才会使用。这也是后来其销售额难以有大突破的重要原因。

 

Paxlovid的整合式创新

 

Paxlovid的厉害之处还在于它集众家之所长的研发方式。

 

新药研发素有“10亿美元、10年”的说法,意思就是一款新药研发成功至少需要投入10亿美元,花10年的时间。由此可见新药研发之难,而抗病毒药物又是其中更难缠的一类。

 

时至今日,常见病毒中真正有特效药的也并不多。很多疾病类似乙肝病毒、艾滋病病毒,还没有可以彻底消灭病毒的药物。怎么到了新冠病毒这里,一切都加快了?

 

抛开全球大流行面前,监管标准放低的问题不谈,从根本上说,虽然病毒难缠,但是科学家、临床专家和企业的研究人员都没有放弃对病毒的研究,这些积累都给新冠特效药面世做好了铺垫。而事实也证明,机会还是属于有准备的人。

 

Paxlovid是由两种药——奈玛特韦片和利托那韦片组成。这两种药像是两个分工不同的机器人,负责在人体内搜索特定的蛋白质并与之结合,进而改变蛋白质的结构,消灭病毒。

 

其中,利托那韦改变的是人体内蛋白质的功能,奈玛特韦才是杀死病毒的利器——破坏新冠病毒复制过程中需要的3CL蛋白酶。这种蛋白也称为主蛋白酶,科研人员将这种蛋白酶比做一把剪刀,与氨基酸残基合作,将合成出来的蛋白质剪切成有功能的多种蛋白质,再重新组装成新的病毒。

 

奈玛特韦就是将这把剪刀“封住”让它无法剪切蛋白质,也没法组装成病毒。


而利托那韦的作用,简单来说,就是在给奈玛特韦片“打掩护”。

 

酶也是人体内的蛋白质,可以代谢掉进入人体的药物。代谢奈玛特韦片的酶就是细胞色素P4503A4 (CYP3A4) ,在这种酶的催化下,奈玛特韦还没来得及起效就被排出去了。利托那韦就是负责“按住”这种酶,提高奈玛特韦的血药浓度,更好地发挥其抑制病毒复制的作用。

 

实际上,奈玛特韦最终实现口服,克服的困难还不只有控制住细胞色素这一种难题。

 

根据美国科普作家Bethany Halford所写的文章透露,Paxlovid的“原型”PF-00835231是SARS疫情暴发时,针对SARS病毒的蛋白酶开发的,后来疫情忽然消失,药品也就没有进入临床。

 

不过这款药物只能静脉输注,不能口服。如何能修饰分子结构,使其可以被肠道吸收,这才是最大的挑战。

 

最后,研发人员在美国药企先灵葆雅的一款丙肝药Boceprevir(2009年该公司于默沙东收购,现专利归默沙东所有)中找到了一个现成的结构,嫁接到了化合物上,最终解决了问题。

 

而Paxlovid整个研发过程,除了常规的手段,还用上了前沿的AI技术。中国的晶泰科技曾公开提到此事,在Paxlovid研发中,应用到了该公司的AI预测算法,结合实验验证,仅用6周就确认了候选药物的优势晶型。

 

可以说,Paxlovid是一个整合式创新的样本。Paxlovid既有辉瑞长期积累的支撑,也与医药产业、AI制药等新技术发展,使抗病毒药物研发整体水平提高密切相关。

 

都不是“灵丹妙药”,也都不能随便吃

 

辉瑞的Paxlovid和默沙东的莫努匹韦是两种药,也是目前两类主流的新冠小分子口服药研发路线的代表,其核心原理都是要在新冠病毒合成的过程中搞破坏,从而消灭病毒。

 

区别在于,Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂,破坏的是病毒蛋白质加工的过程;而莫努匹韦所代表的核苷类似物,则是破坏病毒的遗传物质,引起病毒大量突变来消灭病毒的。它们都是抗病毒常用的路线,也是人类制服新冠病毒的希望。

 

不过,客观来说,目前在用的特效药,都不是“灵丹妙药”,也不是谁用都有效的,更不是能够满足人们所有的美好愿望的利器,比如免于遭受可能出现的“吞刀片”“宝娟嗓”等症状折磨。

 

WHO的推荐指南中就明确提到:对低风险人群,不推荐使用Paxlovid。

 

FDA对Paxlovid紧急使用的文件中,也特别提到,这款药未获授权用于严重或危重的、需要住院治疗的新冠感染者,以及用于预防感染或暴露前后的预防。并且连续用药的时间不能超过5天。

 

此外FDA还给开处方的医生、药剂师等列出了开处方时需要注意的事项,包括:查阅12个月健康记录等,以评估肾功能、肝功能;正在服用的药物,是否有潜在的药物相互作用风险等。

 

在其说明书上列出的不能与Paxlovid联用的药物就有40多种,涉及多种常用的慢病用药。

 

“一定要做到,按需配给最需要的人。”常荣山向虎嗅强调。他认为这款药进入社区医院是一个好办法,因为这样有专业医生为患者用药做出指导。相对来说在药店和黑市购买的风险就太高了,而且也不利于药物真正分发到最需要的人手上。

 

常荣山认为,目前为止,从收集到的信息看,强者恒强,最有效的往往成了稀缺品,筹集更多的最有有效的口服药分发到县级医院、对60岁以上人群尽早使用,才能规模化的减低病亡。一些药物已经使用了,希望武汉、河南省的医院的医生们尽早上报使用效果,两种药物同时使用,一定会有差异,如果太大了,及时调整还来得及。


“重症高峰一般晚于人数高峰2周,预计要在下个月,就不仅在大城市了,现在做调整还来得及。”


这不仅意味着,我们需要有切实可行的方案,使基层医生尽快把药品提供给需要的人群,主要是老年人并给出指导,还提示没有基础疾病、风险低的年轻人尽量不要抢购、囤积药品,帮助不大、有肝肾损伤风险,还让脆弱人群用药更紧张。

 

相比以Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂,以莫努匹韦为代表的核苷类似物,麻烦更大——有学者担心这类药会导致病毒更多突变,导致致病性增强,或改变宿主基因。


与莫努匹韦类似,君实生物与苏州旺山旺水生物医药合作开发的VV116也属于核苷类似物,不过作用机制不同。


VV116与瑞德西韦,是在细胞内转化成活性的三磷酸形式,作为核苷酸类似物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)作为底物使用,插入到正在延长的RNA链中,阻断RdRp的复制。

 

而莫努匹韦虽然也是通过给病毒RNA聚合酶“捣乱”,不过是给遗传信息插入错误的碱基起效的。

 

新冠病毒复制的过程中,RNA聚合酶(RdRp)从宿主细胞内吸收需要的RNA片段并将其整合在一起,完成复制。

 

莫努匹韦在人体中代谢的产物就与病毒体内的部分RNA构建块相似。RdRp错误吸收了这种代谢产物并将其整合到病毒的基因中导致出错,如果错误太多,复制就没法继续了。

 

但是这个过程中,是不是只有病毒的遗传物质出错,宿主的遗传物质会不会受到影响?这些都成了科学界担心的问题。

 

从美国的官方资料看,莫努匹韦在动物实验中,确实对怀孕动物的胎儿造成了损害。另据上海交通大学瑞金医院钱聪、谢青的文中就曾提到,已有研究表明莫努匹韦的原始代谢产物N-羟基胞苷(NHC)在动物细胞中会导致宿主的基因突变。

 

这些影响是否也适用于人类,仍然缺乏研究数据。FDA在莫努匹韦的紧急使用文件中,还提示了影响男性精子等危害仍不清楚等问题,要求对有生育能力人士使用该药时注意相关风险。

 

这些也给这类药物的广泛使用蒙上了阴影。

 

除了莫努匹韦,吉利德的瑞德西韦、国产的真实生物的阿兹夫定等,都属于此类药物。要排除这样的风险,仍有待科学家、企业的研发人员、临床医生等各路专家的进一步研究。

 

从药物本身的特性来看,因为应用时间尚短,任何一种新冠药物的研究都并不足够充分,功能仍有待挖掘,风险也还没有充分暴露。就算目前情况来看,Paxlovid在其中还是综合评分最高的,3CL蛋白酶抑制剂也是业界公认的新冠小分子药物研发的最佳方向,也是如此。

 

而且新冠特效药只能是疫苗的补充,是在突破性感染以后的补救措施,在此之前有效的疫苗和个人防护仍然非常重要。

 

需要注意的是,新冠大流行是全人类的灾难,虽然在今天,大多数人已经能够靠免疫力、药品对抗这种病毒,但是还是不能掉以轻心,对冠状病毒这个“老朋友”,我们需要了解的还有很多。

如对本稿件有异议或投诉,请联系tougao@huxiu.com
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